Способ получения цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида Советский патент 1976 года по МПК C07D333/76 C07D295/00 

кипении 2 час в атмосфере азота. В результате получают ic почти количбст1венным выходом смесь цис-, транс-изомеров Ы,Ы-ди-метил-9- 3(4-метил-1-липерази«1Ил)-прО1пил«ден - тиоксантен-2-сульфонамида (соотношеиие 2:3). Эту смеюсь обрабатывают двумя эквивалентами щавелевой .кислоты в 50%-ном водном этаноле. В результате осаждается больи ая часть диоксалата транс-изомера. Дыс-изомер извлекают из маточдого ра створа путем превращения в свободное осно,вание с последующей кристаллизацией из диэтилового эфира. Остаток после испарения диэтилового эфира из маточного раствора и диоксалат транс-изомера объединяют, растворяют в 2 н. водном растворе соляной кислоты и нагревают при кипении до превращения в равновесную смесь изомеров с соотнощением 2:3 (приблизительно 1 час).

После четырехкратного повторен-ия процедуры транс-изомер превращают в г(ыс-изомер с выходоМ 7:2%.

Недостатком способа является низкий выход ц«с-и:зомера. Недо-статком также является сложная технология разделения полученной смеси изомеров.

Целью изобретения является увеличение выхода цис-изомера и упрощение процесса.

Предлагаемый способ получения Основан на последовательной гидратации п дегидратации транс-изоМера.

I-CH CHiCH

SO -NlCHjlz

i.HxS04

2.

СНз --N -Я- CHjCHjCH i ОН

(СНз),

/-, ШСНгСНг К-ОНз

(С11з),

fOCl;

C Hfi Смесь цис-, транс-изомеров. Отличительная особенность предлагаемого опособа заключается iB том, что транс-изомер сульфатируют концент.рНровапной серной кислотой и последующим гидролизом превращают в 9-гидрокси-.М,М-ди.меРИл-9- 3-(4-Метил - 1 - пиперазинил)-пропил - Т1ИОксантен-2-суль фонамид, который дегидратируют хлорокисью фосфора в безводном пиридине 1пр1И 80-ilOO°C.

Сульфатирование проводят концентрированной серной кислотой дри 10-45°С, гидролиз ведут ледяной водой и затем осаждают 9гидрокои- ,1х1-диметил-9- 3-(4-:метил - l-nHiTepазиНил)-пропил -тиоксаптбн-2-сульфонамид в виде оснсвания растворо-м щелочи.

Полученная омесь цис-, транс-изомеров N,Nдимет1Ил-9- 3-(4-метил-1 - пиперазинил) - пропилиден -тиоксантен - 2-сульфонамида имеет

соотношение 1:1, то-есть более выгодное, чем соотношение в прототипном способе. Это позволяет применить более простой и более экономичный способ разделения, а также достичь более полного превращения за меньшее число

циклов.

Преимущество предлагаемого способа состоит также в том, что для получения цисизомера не требуется особо чистый трансизомер, это объясняется тем, что промежуточное соединение I значительно легче поддается очистке, чем исходный транс-изомер.

Предлягаемый способ является также способом утилизации отходов цыс-изомера. Эти отходы неизбежно образуются при доведении

препарата до фармакопейной чистоты (цисизомер при гидратации также дает соединение I).

Фармакологическое и опектроскопическое исследование (УФ- п ИК-) показывает полную

идентичность ц«с-изомера, полученного предлагаемым способом, с цис-изомером, полученным непосредственно по реакции Виттига.

Пример. 8 г неочищенного транс-изомера N,N-димeтил-9- 3-(4-lмeтил-l - пиперазинил)прапилиден -Т1Иоксантен - 2 - сульфонамида с т. пл. 104-106°С растворяют в 28 мл конц. серной кислоты при охлаждении. Реакция идет с выделением тепла, и температура самопроизволыю поднимается до . Гомогенную темню-оранжевую смесь выливают в 280 мл воды со льдом, смесь моментально обесцвечивается. Затем при охлаждении и перемешивании прибавляют водный раствор NaOH или КОН до полного осаждения основания. Осадок фильтруют, промывают многократно водой, сушат и получают 8,3 г (99%) сырого 9-гидрокси-Ы,Ндиметил-9- 3-(4-метил-1-пиперазинил) - пропил -тиоксантен-2-сульфонамида (I). Его перекристаллизовывают из ацетонитрила или

ацетона. Выход очищенного продукта 6,8 г (82%); т. пл. 164-165;5°С (из ацетона).

Найдено, %: С 59,54; 59,38; Н 6,97; 6,74; N 9,10; 9,12; S 13,45; 13,69. Вычислено для С2зНз1ЫзОз52, %: С 59,80;

Н 6,72; N 9,10; S 13,85.

В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают 6,8 г 1,45 мл свежеперегнанного над КОН пиридина. Реактор охлаждают в ледяной бане и медленно по каплям прибавляют 10,4 г РОС1з. Омесь выдерживают 30 мин при комнатной температуре и нагревают 30 мин на масляной баие с температурой 80-ЮО С. Затем охлаж

дают, выливают в 400-500 мл ледяной воды

и раствором КОН доводят до рН 10. При стоянии выпадает кристаллическая смесь изомеров, ее центрифугируют при 2000 об/мин и отделяют декантацией. Таким же образом промывают 6-7 раз водой для удаления пиридина. Для лучшего отделения тонкого осадка в промынную воду добавляют хлористый натрий. Получают 6,2 г смеси цис-, транс-изомеров Ы,1М-диметил-9- 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1Пропилиден -тиоксантвн-2 - сульфона-мида.

Омесь разделяют путем эк-стракции трансизомера диэтилоеым эфироМ. 6,2 г кристаллической смеси два раза экстрагируют порциями по 44 мл диэтилового эфира, перемешиеают в течение нескольких минут при комнатной температуре и фильтруют. Затем осадок дважды промьизают порциями по 22 мл диэтилового эфира, перемешивая суспензию « нагревая до 36°С в течение 5 мин. Получают 3,2 г неочищенного г ис-изомера с т. пл. 140-143°С. Из объеди.ненного эфирного экстракта удаляют растворитель в вакууме при комнатной температуре и получают 3 г неочищенного трансизомера с т. пл. 100-ЮУ С. Из него без дополнительной очистки получают t uc-изомвр вышеописанным способом, при этом не требуется очистка промежуточного соединения I.

В результате четырех циклов получают 5,1 г неочишеННОГо {ыс-изомера с т. пл. 144- 145,5°С и 0,27 г транс-изомера. Выход г ыс-изомера 78% от теорети1ческого.

Яыс-изомер растворяют в 100 мл метиленхлорида. Раствор обесцвечивают активированным углем и растворитель удаляют в (вакууме при комнатной температуре. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, а затем очищают однократной перекристаллизацией из ацетона. Получают 3,0 г 1{ис-изомера с т. пл. 148,5-149,5°С.

Пайдено, %: С 62,57; 61,95; Н 6,69; 6,48; N 9,38; 9,55; S 14,45; 14,33.

Вычислено для C 5n29N3O2S2, %: С 62,50; Н 6,55; N 9,50; S 14,45.

Формула изобретения

1.Способ получения ,N-дИMeтил-9- 3(4-метил-1-пиперазинил) - пропилиден - тиоксантен-2-сульфонамида из N,N-димeтил-9-oKlCo тиоксантен-2-сульфонамида и (4-метил-1пиперазинил) - пропилиден - трифенилфосфорана по реакции Виттига, с последующим раз1делвнием цис- и гранс-изомеров, отличающийся тем, что, с целью повыщения выхода г «с-изомера и упрощения технологии, г; анс-изомер подвергают сульфатировалию концентрированной серной кислотой с последующим гидролизом полученного продукта реакции в 9-гидрокси-.Ы,;Ы-диметил-9- 3-(4метил-1-пнперазинил) пропил - тиоксантен-2сульфонамид, последний подвергают дегидратированию хлорокисью фосфора в безводном пиридине при 80-100°С, и полученную при этом смесь изомеров разделяют экстракцией.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что транс-изомер сульфатируют при 10-45°С, гидролизуют ледяной водой с последующиь осаждением полученного при этом 9-гидроксиЫ,Ы-диметил-9- 3-(4-метил-1 - пиперазинил)пропил -тиоксантен-2-сульфонамида раствором щелочи.

3.Способ 1ПО п. 1, о тл ич а ю щи йся тем, что смесь изомеров разделяют путем экстракции г;;анс-изомера диэтиловым эфиром.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе изобретения:

1. Патент Великобритании № 1118460, кл. С 07d 1968; патент Франции № 91019, «л. С 07d,f, 1968 (прототип).

2.Патент Бельгии № 647066, кл. С 07d 1964; патент США N° 3310553, кл. 260-240, 1967.

3.J. F. Muren, В. М. Bloom. Thioxautene Psychopharmacological Agents. J. Med. Chem., 3(1), 17-23, 1970.