Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия карбонильного соединения с гйдроксиламином ll.
Целью изобретения является получение, новых производных 1-окси-З- замеценшлс тетрагидро- или гексагидродибензо (Ь, d) пиранов, обладащих биологически активным действием.
Цельдостигается тем, что соединение формулы
.0
где R -атом водорода, R и R имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с аминсяи общей формулы
HjNR (III) где R имеет вышеуказанное значение, |С образованием соединения формулы 1, |Где Z - группа общей формулы
В
i
(ff)
ХЧ
и при желании соединение Формулы 1, где 2 - группа формулы IV, где R окснгруппа, подвергают взаимодействию со слабым восстанавливакяцим агентом, выбранишь из группы г включгиоцей диборан, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и гидрид лити|1ал1амииия, в среде органического
растворителя, такого, как спирт, особенно метанол или этанол, или «фоматический углеродород, такой, как бензол или толуол, с образованием соединения формулы 1, где Z хфупаа формулы
«X х®«
т
(V)
.«и
и{ПРИ желании соединение формулы 1, rie Z - группа формулы V, ацилируют с образованием соединения формулы 1, где Z - группа общей Формулы
т, юг
J
.S где R ешканоилоксигруппа алканоил С.-С,, или соединение формулы 1, где Z - группа формулы IV, где R - оксигруппа, ацилирую
и получают соединение формулы 1, где Z - группа общей формулы
или
К
(Ш.)
) б
..
где К, R и R8 каждый - ал канон л , и при желании полученное соединение формулы 1 гидролизуют с образованием соединения формулы 1, где Z-rpynna формулы V I I или V I 1 I , R
и
8 R - атом водорода, R °
алканоил
, или соединение формулы 1, где Z - группа формулы IV, где R 5 оксигруппа, гидрируют с образованием соединения формулы 1, где Z группа формулы VI, где R и R атомы водорода, полученное соединение ацилируют с образованием соединения формулы 1, где Z - группа формулы VI , где R5 - атом водорода и R - алканоил С;, -С или группа . О . . ,
-C-{CHj)COOH, где п - целое число, равное 2, 3 или 4, и при желании образовавшееся соединение, где R атом водорода и R - алканоил восстанавливают с образованием соединения формулы 1, где R - атом водорода и R - алкил , и при желании полученное соединение ацилируют с образованием соединения формулы 1, где Z - группа формулы VI., где R - алканокл или фе, нил-(С;;-С5,-ё1Лканоил) И R - алкил 4, или соединение формулы II, подвергают взаимодействию с аминирующим агентом, таким, как первичный или вторичный амин, включая метилги шн, диэтиламин, 2-пропениламин, пирролидин, пиперидин, морфолин 3-бутиниламин, N-мётил-З-бутениламйн, 3-оксипропиламин, бензиламин, Ы-лютил-2-фенилзтиламин, N-изопропилизобутиламин, дизтиламин/ в восстановительных условиях, используя восстанавливающей агент, такой, как водород, и катализатор, такой, как боргидрид натрия Или цианоборгидрид натрия, в растворителе, та- ком, как метанол или зтанол, при температуре от 10 до с образованием соединения формулы 1, где
S
Z - группа формулы VI, где R
алкил С -C4fCHjt (Сп-С -алкинил), фенил-(С -С2-апкил), или группа формулы (СН2)и -ОН, где п равно 2, 3 или 4, R - атом водорода, алкил , СН2(С2-С4-алкинил) , R и R , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пипериди0 новое или мррфолиновое кольцо, и при желании соединение формулы 1, где Z - группа формулы VI, где R группа формулы (СН ),-ОН и R - атом водорода, ацилируют с образованием5 соединения формулы 1, где Z - группа формулы VI, где (CHg ),,-0-(Ц-Сгалканоил) и R - алканоил , и при желании полученное соединение подвергают взаимодействию с сильным основанием с образованием соединения формулы 1, где Z - группа формулы- VI , где R - группа (CHa)j,-ОН, и R алканоил и выделяют целевой продукт в виде оптических изомеров или их смеси, в свободн 1 виде или в виде соли.
Процесс лучше всего осу|цествляется в среде взаимно смешиваемого растворителя, такого, как метанол, этанол, вода, в смеси этих растворителей. Обычно реакция протекает в течение примерно 30 мин - 4 ч при .температуре 25-100 С. Полученный в результате оксим или р-алкйлоксим легко отделяют прос,тым разбавлением реакционной смеси водой или водным раствором кислоты и последующим экстрагированием оксима смешивае1иШ1М с водой растворителем, таким, как простой диэтиловый эфир бензол, хлороформ, дихлорметан, этилацетат.. После выпаривания растворителя из органических экстрактов обычно остается оксим (как остаточный продукт выпаривания) в виде масла или твердого вещества, который далее можно кристаллизовать из растворителей, таких как н-гексан и петролейный эфир.
Восстановление иминопроивводных, полученных указанным образом, с целью получения 9-амино- и 9-замещенных аминопроизводных можно осуществлять любым известным способом. Для этой цели в качестве восстанавли:вающих агентов обычно используют диборан, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и гидрид литий-алюминия. При желании можно осуществлять также каталитическое гидрирование . Такие процессы восстановления обычно протекают в среде органического растворителя, такого, как спирт особенно метиловый или этиловый спирт, или ароматические углеводороды, такие, как бензол и толуол. Восстановление оксима, т.е. 9-оксиимИнопроизводного с целью получения соответствующего 9-оксиаминового соединения обычно протекает в течение 6-20,4 при . Восстановление 9-алкоксииминового производного приводит к получению соответствующего 9-алкоксиаминопроизводного.
Целевой продукт представляет собой эпимеры. При желании эту эпимерную смесь можно разделить фракцирнной кристаллизацией, адсорбционной хроматографией, газожидкостной хроматографией, жидкостной хроматографией высокого давления и другими аналогичными способами. Обычно такое разделение изомеров не осуществляют до тех пор, лока не образуется конечный продукт.
Соединения формулы I обладают полезным фармацевтическим действием. Многие из них, кроме того, являются ценными промежуточными продуктами, используемыми в синтезе фармацевтически активных соединений. Фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно биологически активное соединение фо(н4улы I в смеси с одним или более соответствующими разбавител51ми, носителями или эксципиентами. Кроме того, в компо--, зицию, содержащую активный ингредиент , могут быть введены другие фармацевтическке активные лекарства. Наиболее предпочтительная фармацевтическая композиция исполъзуется для лечения гипертонии. Особенно предпочтительными композициями являются такие, которые содержат в
качестве активного ингредиента 9-амидопроизводное.
Композиции изготавливают в такой форме, которая легко может быть введена в организм больного опреде,ленньал образом в каждом конкретнее случае. При вводе в организм через рот соединение смешивают с носителями и разбавителями, такими , как (екстроза, лактоза, маннит, масло какао, этиллактат, метил целлюлоз а, силикат «альция, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, бензоат калия и относящиеся к ним эксципиенты. Такие композиции МОГУТ быть
сформованы в таблетки или заключены в желатиновые капсулы. Кроме того, эти смеси могут быть растворены в жидкостях, таких, как 10%-ный водный раствор глюкозы, изотонический солевой раствор, стерилизованная вода и т.д., и введены в организм путем внутривенной инъекции. При ° желании эти растворы могут быть лиофилизированы и выдержаны в стерильной ампуле, готовой для приема при добавлении стерилизованной вода1. Наиболее предпочтительная ксдатозиция, используемая для лечения гипертонии у людей, включает такое соединение, как право-, левовращ.-транс-1-окси-Зг- (1,1-диметилгептил) -6,б-диметил-9-ацетё1МИДо-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (Ь, d) пиран в количестве примерно от 0,01 до 1,0 мг в смеси с носителем, таким, как сахароза или крах1мал, ВЗЯТШ4 в количестве примерно 500 мг. Такая композиция может быть сформована в таблетки, которые можно вводит в организм человека, имеющего повышенное кровяное давление, в дозе примерно от 1 до 4 таблеток в день.
Как уже указывалось выше, соединения формулы I имеют различное
применение. Эти соединения при одном или более стандартных испытаниях проявляют фармацевтическую активность, т.е. показали себя в этих испытаниях как обеэболивакяцие средства/, средства против глаукомы, антидепрес- . сайты и успокаивающие средства, а также проявляют гипотони1едкую активность. Сгшьоли сильными в отношении фармацевтического действия соединениями формулы I являются 9-амидопроизвод- JQ ные (например, соединения указанной выше формулы, где R и R представляют собой алканоил даже, если и . другие соединения формулы I проявляют полезное фармацевтическое действие. Так, например, право-, лево- вращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-9-оксамино-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пиран при испытании его на обезболивающее действие при под-; 20 кожной инъекции в организм корчивишхся от боли мышей показал величину ЕОуо 2 мг/кг. Аналогично право-, левовращ. -транс-1-окси-3-(I,1-диметилгептил) -6,6-диметил-9-оксигиии- 25 HO-fra,7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-€Н-дибензо (Ь, d) пиран вызывает ответную реакцию в поведении при минимальной эффективной дозе (НЕО) лишь 5,0 мг/кг. Кроме того, jn при проведении испытания на крысах с повережденной перегородкой сердца право-, .левовращг транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-9-(Н-этил)-ацетамидо-ба, 7, 8, 9, « 10, 10а-гексагидро-6Н-дибенэо (b,d)-пиран показывает величину MED, равную 10,0 мг/кг. При испытании препарата на собакг х на определение способности снижать кровяное давление прааог левовращ.-транс-1-окси- 40 -3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-ацетамкдо-6а, 7, 8, 9, 10, 10атексгондро-бН-дибензо (b,d) пиран шоказывает при внутривенной инъекции величину MED, равную 0,5 мкг/кг. 45
Таким.образом, мйогие из соединений . I можно .использовать
для лечения гипертонии, для обезболивания, подавления депрессий, как м успоКаивгиощие средства, для лечения гп&укс ы и других родственных им болезней у лкщей и животных.
jk Соединения фo(«УJШ I, проявляющие гипотоническое действие, можно вводить в организм больного любЕяч известным способом, включая введение через рот, подкожную инъекцию, внутримышечную и внутривенную инъекции. Типичные дозы препарата, используемые для лечения лкщей, различны 40 в зависимости от конкретного состояния, веса и возраста больного, но, кгис правило, они составляют примерно 0,001-20 мг в день на одного пациента. При лечении, например,, ги- 6S
пертонии предпочтительные дневные дозы препарата составляют примерно 0,1-10 мг на одного пациента. Например, типичный способ лечения гипертонии заключается во введении в оргнизм пациента примерно 5 мг в день право-, левовращ.-1-окси-Зт(1,2-диметилгептил)-9-(2,б-диоксопиперидино)-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дйбензо (Ь, d) пнрана. Предпочтительный способ лечения данного заболевания заключается во введении в организм пациента примерно 2 мг в день право-, левовращ.-транс-1-ок си-3-(1,1-диметилгептил)-6,б-димети-9-ацетамидо-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь, d) пирана.
Пример 1. Право-, левовращ-транс-1-окси-Зг(1,1-диметш1гептил)-б,б-диметил-9-оксиимйно-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь, d) пиран.
Перемешивают раствор 4,0 г право- , левовра1а..-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-ба, 7,
8,9,10 ,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь, d) пиран-9-она и 1,155 г хлоргидрата гидроксиламина в 60 мл этанола и 10 МП воды при одновременном добавлении 4,4 мл 5 н. гидрата окиси натрия в виде одной порции. Затем реакционную смесь нагревают до температуры флегмообразования и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной темпер атуры ее вводят в. 100 г льда и далее подкисляют до рН 2,5 концентрированной соляной кислотой. Водный кислотный раствор этой реакционной смеси экстрагируют несколько раз простом диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, пр : 1ывают5%ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают. После удаления растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 2,0 г продукта в виде масла. Это масло выкристаллизовывают и 50 мл н-гексана, получаиот 3,8 г право-, левовращ. -транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-б, б-диметил- 9-окси имино-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь ,d) пирана в виде белого порошкообразного продукта, т. пл. 143-145 С.
Найдено, %: С 74,61, Н 9,37, Н 3,78, т/е 387.
C44H57N03.
} ислено, %: С 74,38, Н 9,62, N3,61, т/е 387.
Повторяют описанную выше процедуру, используя 7,5 г оптически активного (-) -транс- 1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-ба, 7, 8,
9,10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (b,d) пиран-9-она в качестве исходного кетона. Извлекают этот продукт как описано выше, и получают при этом 5 г масла. Найдено: т/е . Шлчислено: т/е 387. 4,oMdf; ; -b 34,6 Очисткахроматографическим методом образца этого продукта, осуществ ляемая с использованием жидкостной хроматографии высокого давления, приводит к отделению син- и антиизомеров оптически активного оксима син-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксиимино-ба, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (b.d) пиран,оПС««з + 34,8®, 137,3°, анти-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксиимино-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-бН-дибензо (b.d) пиран, 26,8, - 71,9« Пример 2. Право-, левовршв-транс-1-окси-З- (1 ,l-димeтилгeпт л)-6,6-димeтил-9-oкcиaминo-6a, 7,8, 9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d пирай. К пёремешаннои раствору 3,87 г право-, левовращ.-транс-1- жси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-да1Мвтил-9-оксиимино-6а, 7, 8, 9, 10, 10 -гексагидро-бн-дибензо (b,d) пирана (приготовленного, как описано 8 при мере 1) в 50 мл метанола, содержащему следы бромкрезола зеленого, добавляют 1,0 г цианоборгидрида натрия в виде одной порции. Реакционную смесь перемешивают при и одновременно добавляют отдельными порциями концентрированный метаноль ный раствор хлористого водорода до тех пор, пока раствсф не приобретает желтый цвет. Затем реакционную 1смесь перемешивают , в течение 2 ч пр , после чего растворитель удаляют путем выпаривания при пониженнам давлении. В результате получв ют продукт в виде масла. Это масло суспендируют в 50 мл 5%-ного водног раствора бикарбоната натрия, а зате экстрагируют простым дйэтилошам эфи ром. Эфирные экстракты соедцсняют, промываюту водой и высушивают. После удгшения растворителя получают 3,72 белого пенообразного продукта, пред ставляющего собой право-, левовргиц. -.транс-1- окси- 3- (1,1 -диметилгептил) -6,6-диметил-9-оксиамино-6а,- 7,, 8, 9 10,10а-гексагидро-6Н-дибенэо (.Ь ,Л} пиран. Найдено, %: С 73,69, Н 9,85, N 3,39, т/е 389.. Cj4 Н,, N0, . Вычислено, %: С 73,39, Н 10,09, N 3,60, т/е 389. Этот белый пенообразный продукт подвергают взаимодействию с 1,16 г малеиновой кислоты в простом диэтиловом эфире, в результате чего получают кристаллическую малеиновокислую соль право-, левовращ.-транс-l-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-9-оксиг1МИНо-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пирана, т. пл. ,145-147 С. Найдено, %; С 66,34, Н 8,36, 3,04. ., Вычислено, %:С 66,51, Н 8,57, N 2,77. Пример 3. Право,-левовращ,-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-амино-ба 7, 8, 9, 10, 10а-гексагиДро-бН-дибензо (b,d) пиран. Раствор 1,93 г право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил) -6,6-диметил-9-оксиимино-6а, 7, 8, 9, 10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пирана (как в примере 2) в 100 мл метанола и 25 мл жидкого безводного аммиака, содержгиций 1,,О никеля Ренея, перемешивают и нагревают при 100 С в течение 6 ч в атмосфере газообразного водорода при давлении 1000 psi (70 кг/см). Затем реакционную смесь охлаждают до ксмнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют путем выпаривания растворителя при пониженном давлении, получая твердую массу. Последнкио растворяют в 300 мл простого диэтилового эфира и промывают 50 мл 1 Н. соляной кислоты, 50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и водой. Эфирный раствор высушивают и выпаривают досуха при пониженнсм давлении, получая 500 мг белого твердого продукта. Образовавшийся тверый продукт перекрнсталлизовывают з смеси простой диэтиловый эфир гексан, в результате чего получгиот 1,85 г право-, левовргиц.-транс-1- . окси-3-(1,l-димeтилгeптил)-6,6-диeтил-9-allOlHO-6a, 7, 8 ,9,10,10а-гексагидфО-6Н-дибензо (b,d) пирана. Найдено, %: с 77,77, Н 10,08, N 3,27, т/е 373. м э Вычислено, %: С 77,16, Н 10,52, N 3,75, ffl/e 373. Пример 4. Кислый малеиновокислый право-, левовращ.-транс 1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6диметил-9-амино-6а,7,8,9,10,10агексагидро-бН-дибензо (b.d) пиран. Раствсф. 340 м право-, левовращ.-транс-1-окси-3,3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-амино-6а,7,8,9,10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пирана в 50 млпростого диэтилового эфира, содержгиций 164 мг малеиновой кислоты, перемешивсшт и нагревгшут с
обратным схеканием в течение 10 мин. Продукт выпадает в осадок из раствора и его извлекают фильтрованием, получая при этом кислый мсшеиновокислый право-, левоврац.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-9-амино-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (b,d) пиран в виде белого твердого вещества, т. пл. 157-159 0.
Найдено, %; С 68,51, Н 8,57, N 2,66.
CiftH jNO.
Вычислено, %: С 68,68, Н 8,85, N 2,86.
Пример 5. Право-, левовращ-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-ацетамидо-6а,7,8,9, 10,10а-гексагидро-6Н-дибензо (b,d) пиран.
К перемешаннс 4у° раствору 750 мг право-, левоврсвц.-транс-1-окси- Зf(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-амино-ба,7,8,9,10,10а-ге сагндро-бИ-дибензо (b,d) пирана ib 10 мл ««етанола добавляют в виде одной порции 1,5 мл триэтиламина и 1,0 мл ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при и затем ее добавляют к 50 мл воды. Водный раствор реакционной смеси экстрагируют простьм диэтиловым эфиром. экстракты соединяют, промывают водой и 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и высушивают. После удаления растворителя путём выпаривания при пониженном давлении получают 840 мг. твердого продукта в виде пены. Этот пенообразный продукт вводцят в колонку, напслнениую 30 г активированиого сяликагеля Wpelm (активность 1) и эл«жруют этйяацетатом. Фргисции, хотЫмле, кгис показало исследование методом тонкослс йиой хроматографии, срдецхжат желаемый вродцукт, соединтт и выпаривгоот досуха. Получают 735 мг право-, левовршц. -транс-1-0|{си-3- (1,1-диметилI гептил)-6,6-диметилг 9-ацетам11До-6а, 7,8,9,10,1 Оа-гексагищю-ёН-дибензо (Ь ,(} пирана.
Найдено, %: С 75,51, Н 9,75, N 3,43, т/е 415.
,.
; вычислено, %: С 75,14, Н 9,94, , т/е 414.
Пример 6. Процесс осуцеств ляют, как в примере 5, при этом право-, левоврац.-транс-l-QKcit-3(1,1-Диметилгептил)-6,б-диметнл-9-амнно-6а« 7,8,9,10,10a-гeкcarIШpo-бH-дибeнзo(b ,d) пиран, взятый в количестве 5,98 г, взаимодействует с 8,0 МП-ангидрида уксусной кислоты и 12 мл триэтиламина в 100 мл метанола. После обработки принятым споVDO6CM получают 3,97 г продукта в
виде белого твердого вещества.-Этот продукт подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через колонку, наполненную 240 г активированного силикагепя Woelm (активность 1). Целевые фракции (полученные при этом разделении) осторожно собирают и удаляют из них растворитель, в результате чего получают 1,06 г право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил),б-диметил-9 о1-ацетамидо-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь, d) пирана7 Образец этого аксиального изомера выкристаллизовывается . из 20 мл н-гексана. Температура плавления полученного продукта 195-197с,
Найдено, %: С 75,37, Н 10,05, 3,12.
Вычислено, %: С 75,14, Н 9,94,
0 N 3,37.
После дальнейшего хроматографического разделения этого продукта, сбора целевых .фракций и затем выпаривания растворителя получают 2,16 г
5 право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметнл- 9а -ацетамидо-6а ,7,8,9,10,1 Оа-гексагндpo-бH-дибeнзo(b,d)пирана. Темпепатура плавления продукта 200-202 с.
Найдено, %: С 74,95, Н 9,58,
N 3,11.
,.
Г20
Ёчиёяенб, %: С 75,14, Н 9,94, «3,37.л
Приме р 7. Право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил )- б , б -димётил- 9 -пропнонамид о- 6 а , 7,8,9,10, Юа-гексагидро- бН-дибензо(b,d.)nHpaH.
Раствор 373 мг право-, левовращт -транс-1токси-3-(1,1-димет илгептил)-б, б-диметил-9-ги ино-6а, 7,8,9,10, 10а-гексагндро-бН-дибензо(Ь,d)пираиа в 20 МП метанола,.содержащий 1,3 г ангидрида пррпионовой кислоты и 2,5 МП триэтиламина, перемахивают при комнатной температуре в течение 48 ч, алл&л реакш1онную смесь разбавляют 25 мл воды и перемыливают в течение 2 ч при комнатной температуре. Далее избыток метанола удаляют путем «Ш1ари1 ания при пониженном дгюлении и полученный продукт экстрагируют диэтиловым простым эфире, эфирные экстракты соединяют, промывают водой, 2 Н. соляной кислотой, 10%-йым встным раствором бикарбоната натрн,я и высушивают.
В результате выпаривания раствоцжтеля при пониженном давлении получается пенообразный продукт, который далее очедгиот путем хроматографического разделения, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем (20 г) и элюируя простым диэтнловым эфиром, собирают фракции объемом 10 мл. фракции 5-30 мл смешивают и удаляют из них растворитель (путем выпаривания) , в результате чего получают 434 мг право-, левовращ.-транс -1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-пропионамидо-6а,7,8,9, 10 г10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,й)пи рана. Найдено, %: С 75,23, Н 9,84, N 3,26, т/е 429. С . шслено, %: с 75,48, Н 10,09, Шч( N 3,26,т/е 429. Пример 6. Право-, левовращ -транс-1-ацетокси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-ацетамидо-6а,7,8 9,.10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,А) пиран, Раствор, содержащий 373 мг праволевовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-димети гептил)-6,6-диметил-9-амино- 6а,7 8, 9,10,10а-гексагидро-6Н-ди6ензо(Ь ,d) пирана, 10 мл ангидрида уксусной кис лоты и 10 мл пиридина, перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждш т и метанол удаляют путем выпаривания Оставшийся после выпаривания продукт растворяют в простом диэтило1зоы эфире, промывгиот водой, 1 н. соляной кислотой и солевьак раствором. Эфирный раствор высушивают и растворитель удаляют путем выпаривания, в результате чего получают продукт .S виде белого пенообразного вещест ва. Образовавшийся пенообразный продукт очищают методом хроматографии,/пропуская,его через хроматографическую колонку, наполненную 20 г активированного силикагеля, и элюируя простым диэтиловым эфиром. После выпаривания раствс ителя из целевых фракций, собранных в результате хроматографического разделения, получают 420 мг право-, левоврщц.- -транс-1-ацетокс -3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-ацетамидо-6а,7,8, 9,10,10а-гексагидро-6 Н-дибен ас(b,d) пирана. Найдено, %: С 73,26, Н 9,36, к 3,28, т/е 457. СялН N0 . Вычислено, %: С 73,49, Н 9,47, N 3,06, т/е 457. . П р и м е р 9. Право-, левовращ -транс-1-окси-3-(1,1-диметилгевйгил)-6 6-диметил-9-формамидо-6а,7г8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибеизо(Ь,d)ЛИрай. Раствор 15 мл ангидрида уксусной кислоты и 7,5 .мл 98%-ной муравьиной кислоты перемешивают и нагревает при .обратном стекании флегяш 15. Мйн. Смесь охлаждают до комнатной «еютературы и добавляют к ней 2,5 г - ацетата натрия и 373 мг право-у левоврги«. -транс-1-окси-3 - {1,1-димвTIЫ гeптил)-6,6-димeтил-9-aминo-6a,7,8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь .dl пирана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной, температуре и затем вводят ее в раствор метанола, содержащего бикарбонат натрия и воду, Смесь перемешивают в течение 1ч, после чего растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют простым диэтиловым эфиром и эфирные экстрак- / ты соединяют друг с другом, промывают водой и высушивают. После удашения растворителя путем выпаривания получают 410 мг продукта в виде белого твердого вещества. Образовавшийся твердый продукт очищают методом хроматографии, пропуская его через колонку, наполненную 20 г силикагеля. При этом получают 276 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-лиметип-9-формамида-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь ,d)пирана. Найдено, %: С 74,61, Н 9,53, N 3,64,т/е 401. СззНз НОз. Вьйислено, %: С 74,77, Н 9,79, N 3,49,га/е 401. Пример 10. Право-, левовращ. -транс-1-ацетокси-З- (1 , 1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-(W,N-диацетиламино)-6а,7, 10, 1ба-тетрагидро-би-дибензо(Ь,d)пиран. Раствор 2,59 г право-, левовразд.-транс-1 - окси- 3- (1,1 -диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксиимино-6а,7, 8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)nHpaHa в 25 мя ангидрида уксусной кислоты и 75 МП пиридина перемешивгиот в атмосфере газообразного азота и нагревают при обратном стеканни флегмы в течение 24 ч. После охлаждения реакционной смеси до .ксялнатной температуры растворитель удаляют из нее путем выпаривания при пониженном движении, полу ,, чая маслянистый продукт. Последний , растворяете в 50 мп простого диэтилового эфира и 30 мл воды и пере мешивают в течение 1ч. Смесь фильтруют и отделяют органический слой. Эфирный раствор промывают 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором хлорида натрия и высушивают. После удаления растворителя получают 3,57 г темного маслянистого продукта, к утораК далее подверггиот хроматографическ «у разделению, пропуская через 100 г активированного силикагеля и элюируя смесью гексан (50%)-диэтиловый эфир (50%). Фракции, содержащие основной продукт, соединяют и выпаривают досуха, получая 3,12 г в основном право-, лезовращ.-1-ацетокси-З-(1,1-диметилгептш1)-6,6-диметил-9-(N,N-диацетиламшно)-6а,7,10,10а-тетрагидро-6Н- ,
-дибензо(b,d)пирана с содержанием незначительного количества А соединения.
Найдено т/е 497,
Вычислено: т/е 497.
Пример 11. Право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-(ацетамидо)-ба,7,10,10а-тетрагидро-бН-дибензо{Ь,d)пиран.
Приготавливают раствор 5,4 г право- , лёвовра ц.-транС-1-ацетокси- 3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-(М,М-диацетиламино)-ба,7,10,10а-тетрагидро-бН-дибензо(Ь,d)пирана в 150 МП метанола, содержащего 50 МП 20%-него водного раствора карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при в течение 2 ч и затем вьтаривают досуха при пониженнсм давлении. Образовавшееся маслянистое вещество суспендируют в 100 мл воды и водную смесь экстрагируют простым диэтиловьам эфиром. Эфирные экстракты соединяют, разбавляют 20 мл этилацетата и затем промывают 2 н. соляной кислотой, 10%-ны водным раствором бикарбоната натрия и высушивают. После удаления растворителя получают 1,54 г твердого продукта, который затем выкристаллизовывают из гексана с образованием 133 г право-, левовращ.-транс-1-окси-Зт(1I1-диметилгептил)-6,б-диметил-9- (ацетамидо)-ба,7,1О,10а-тетрагидро-бН-дибензо(Ь,d)пирана, т. пл. 186-188°С.
Найдено, %; С 73,74, Н 8,79, N 3,16, О 13,90, т/е 413.
-2..Вычислено, %: С 73,81, Н 9,07,
М 3,07, О 14,05, т/е 413.
Пример 12. Право-, левовращ.-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-(ацетамидо)-6а, 7,8,910,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь ,d)пиран.
Раствор 1,177 г право-, левовргиц-1-оксИ-З-(1,1-диметилпентил)-6,б-диметил-9-(ацетамидо} ба,7,10,10а1-тетрагидро-бН-ди6ензо(Ь ,д)пирана в 100 мл 10%-ного водного раствора этнола, содержащий 0,5 г 5%-ного суспендированного палладия на углероднем носителе, перемешивают при в течение 12 ч в атмосфере водород при давлении 50 psi (3,5 кг/см ) Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуЕял и фильтру.ют. Фильтрат концентрируют досуха путем выпаривания при пониженном давлении. Получают 1,06 г право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1.-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(ацетамидо) -ба, 7 /8, 9 ,10, Юа-гексагидро-бН-дйбензо Ь ,Ь)пирана. При исследовании ЯМР-спектра установлено, что образовавшийся продукт идентичен продукту, полученному по примеру .3,.
Пример 13. Право-, левовращ. -транс-1-окси-З- (1,1 -диметилгептил)-б,б-димeтил-9-этилaминo-бa, 7 , 8 , 9 , 10,10a-гeкcaгидpo-бH-дибeнзo ( Ь , d ) пиран . К перемешанному раствору 650 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-З,-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-ацетамидо-ба,7,8,9,10,10a-гeкcaгидpo-бH-дибeнзo(b ,d)пирана в 5 мл обезвоженного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 5 мин 5 мл 1 М диборана в тетрагидрофуране. Реакционную сМесь нагревают до обратного стекания флегмы и перемеивавают при температуре обратного стекания флегмы в течение 5ч. Затем реакционную смесь охлаждают до и перемешивают при одновременном введении 5 мл 2 н. соляной кис лоты с целью разложения избытка диборана. Водный раствор кислотной реакционной смеси нагревают до в тече«ие 30 мин и затем снова охЛо1ждают до 0°С. Раствор подщелачивают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагируют из этого раствора простым диэтиловь 4 эфиром, эфирные экстракты соединяют и концентрируют досуха путем выпаривания при пониженном давлении, получая 600 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-этиламино-ба,7,8,9, 10,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,d)пирана.
Пример 14. Право-, левовршд.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил ) -б ,б-диметил-9-(N-этил)-ацетамидо-ба,7,8,9,10,1Оа-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d)пиран.
Раствор 600 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-этиламино-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь ,d)пирана в 25 мл метанол.а перемешивают при комнатной температуре при одновременном добавлении 1,5 мл триэтиламина и 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты в виде одной порции.. Реактционную смесь перемешивают при 25 С в течение 36 ч. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси путем выпаривания при пониженном давлении, остаток растворяют в простом диэтиловом эфире,промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия и высушивают. Растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, .после чего остается 550 мг белого пенообразного продукта.: Образовавшийся продукт подвергают хроматографнческс «у разделению, пропуская его через 50 г активированного силикателя (активность 1) и элюируя этилацета.. Фракции, которые, как показало иссутедование методом тонкослойной хроматографии, содержат основной продукт, соединяют и выпаривают досуха, получая 410 мг правог, левовращ,-транс-1-окси-3-(1,1-димвтилгептил)-6,б-диметил-9-(М-этил)-ацетамидо-ба,7,8,9,10,10a-гвкcaгидpo-6H-дибвнзo{Ь,d)пиpaнa. Отношение т/е 443.
Найдено, %; С 75,56, Н 9,93, 2,98, О 10,82.
N
СавНдуМОз..
Вычислено, %: С 75,80, Н 10,22, N 3,16, О 10,82.
Компонент, присутствующий в незначительном количестве, представляет собой правог-, левовращ.-транс-1-ацетокси-3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметнл-9-(М-этил)-ацетамидо-ба,7,8, 9,10,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)пиран. m/e 485.
Пример 15. Право-, левовращ. -транс-1-окси-3-(1 ,1-диметилгептил)-6,6-димётил-9-диметкламино-6а, 7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)пиран.
Раствор 1,48 г право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидpo-6H-дибeнзo{b,d)пиран-9-она в 50 мл метанола, содержащий 3,24 г хлоргидрата диметиламина, 3,03 г триэтиламина и 378 мг цианоборгидрида натрия, перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрируют путем выпаривания растворителя и остаток растворяют в 50 мл простого диэтилового эфира. Эфирный раствор прсмиывают 0,5 Н. соляной кислотой, водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Этот раствор высушивают и затем растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, получая продукт в виде масла. Последнее растворяют в 50 мл гексана и разбавляют 1,0 мг 6,5 Н. метанОЛЬного раствора соляной кислоты. Образовавшееся осажденное твердое вещество, как показал анализ, представляет собой хлоргидрат право-, левовращ.-транс-1-окси-3-{1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-димвтиламино-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,d)пиpaнa, количество которого составляет 1,67 г.
Найдено, %: С 70,60, Н 9,78, N 2,98, се 7,62,т/е 401.
C,,H44N02CI.
ислено, %: С 71,28, Н 10,12, N 3,20, се 8,09, т/е 401.
Примеры 16-19. При осуществлении процесса, как в примере 15,. пКюисходит химическое взаимодействие право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-6а ,7,8,9,10, Юа-гексагидро-бН-дибензоСЬ ,d)пиpaнa с соответствующим амином, в результате чего получгиот следующие соединения:
Хлоргидрат право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)1
-6,6-диметил-9-изопропиламино-6а,7, 8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)nHpaHa.
Найдено, %: С 71,44, Н 10,00, 3,28, се 7,54, т/е 415.
N
Cj H fcNOjfCI .
Вычислено, %: С 71,73, Н 10,26, 3,10, се 7,84, т/е 415.
N
Право-, левовращ.-транс-1-окси--. -3-{1,1-диметилгептил)-6,6-димeтил-9 - ( 2-пропинил)-амино 6а,7,8,9,10, Юа-гексагидрО- бН-дибензо (b , d) пиран.
Найдено, %: С 78,55, Н 9,83, 3,39, т/е 411. N
C,j,H4,N02,
5
Вычислено, %; С 78,78, Н 10,04, N 3,40, т/е 411.
Хлоргидрат-право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-М-метил-Н-{2-пропи0нил ) -амино-ба ,7,8,9,10, Юа-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана.
Найдено, %t С 71,01, Н 9,54, N 2,52, С 7,13, ш/е 425.
С28«44 02С
Ш 1Числено, %: С 72,78, Н 9,60,
5
3,03,- се 7,67, т/е 425.
N
Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-бензиламино-6а, 7,8,9,10, Юа-гексагидро-бН-дибеизо (b , d) пиран.
D
Найдено, %: С 80,31, Н 9,86, 3,01, т/е 463.
N
Вычислено, %: С 80,30, Н 9,78, N 3,02, т/е 463.
5
Пример 20. Право-, левовращ. -транс-1 -окси-3- (1,1-диметилгептил) -6,6 -диметил- 9- (2 -оксиэтил) -амино-ба,7,8,9,10,1Оа-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пиран.
6
К раствору 1,48 г право-, левовращ. -транс-1 -окси-3- (1 ,1-диметилгептил)-6,б-диметил-6а,7,8.9,10 10а -гексагидро-бН-дибен о(b,d)пираи-9-она в 50 мл метанола добавляют 2,44 г этаноламина в иде одной
5 порции. Реакционную смесь перемешивают при к(4натной температуре в течение 30 мин и затем разбавляют раст вором 1,5 мл 6,5 Н. соляной кислоты в 10 мл метанола. Кислотную смесь
0 переманивают в течение 15 Ш1Н, добавляют к ней 378 мг цианборгидрида натрия и перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и раство5{ритель выпаривают, в результате чего получают продукт в виде смолы. Этот сырой продукт растворяют в 100 мл простого дизтилового зфира и промывают 0,5 н. соляной кислотой,
0 насыщенным растворе хлорида натрия, 10%-ным раствором бикарбоната натрия. Эфирный слой высушивают и растворитель выпаривсшт, после чего получаиот белый пенообразный продукт. Последний растворяют в 50 мл гекса5на, к которому добавляют 1,0 мл 6,5 н. метанольного раствора соля )1Ой кислоты. Образовавшийся кристгш лический твердый продукт извлекгиот фильтрованием. Как показало исследо вание, этотпродукт ( г) пред.ставляет собой хлоргидрат право-, левовращ,-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-(2-оксиэтил)-амино-ба, 7,8,9,10,10а-гексагид ю-бН-дйбензб(Ь,d)пирана. Найдено, %: С 68,48, Н 9,58, М 3,25, се 7,51,т/е 417. C2fcH44MO,CI. Вычислено, %: С 68,77, Н 9,77, N 3,08, ее 7,81,т/е 417. Пример 21. Право-, левовращг. -1-окси-З- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-9-пиперидино-6а,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пи ран. Аналогично примеру 20 744 мг пра во-, левовраш.-1-окси-З-(1,1 димети гептил)-6,6-диметил-6а,7,8,9,10,10д -гексагидро-6Н-дибензо(Ь ,d)nHpaH-9-она химически взаимодействует с 1,7 г пиперидина с образованием соо ветствуивдего имина, который затем восстанавливают путем химического взаимодействия со 190 мг цианоборгидрида натрия и 0,75 мл 6,5 н. сол ной кислоты. В результате принятой обработки этой реакционной смеси по чаиот продукт в виде масла .который затем обрабатывают метанольным раст вором соляной кислоты. Получают 689 мг кристгшлического хлоргидрата право-, лёвовраэд.-1-окси-3-(1,1-диметилгеПтил ).-6,6-диметил-9-пипериди но-ба,7,8,9,10,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,d)пирана. найдено, %: С 72,70, Н 10,12, М 3,14, СК 7,16,т/е 441. С-аНдаНОйС , ислено, %: С 72,85, Н 10,12, N 2,93, се 7,41,ffl/e 441. Пример 22. Аналогично примеру 20, используя морфолин в качестве гишна, получают продукт в виде масла. Последнее подвергают взаимодействию с раствором соляной кислоты в метаноле, в результате че го получают 615 мг хлоргидрата правот, левовраш.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-морф6лино-6а, 7,8,9,10,10а-гексаг1Ц1Ц о-4н дибейзо(Ь,d пирана , %: С 69,79., Н 9,40, N 3,04, се 7,15, т/е 443. C,«H4bNOjCI. Ьслено, %: С 70,04, И 9,66, N 2,92, Ct 7,38,m/e 443. Пример 23. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-(3-оксикарбонял)-пропионамидо-ба,7,8,9,10,10а-гёксагидро-6Н-дибензо(b,d)пиран. Раствор 372 мг право-, левовраи -транс- окси- 3- (1,1-диМетилгептил. -6,6-диметил-9-амино-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана в 20 мл метанола, содержащий 1,0 г ангидрида янтарной кислоты и 2,5 мл триэтиламина, перемешивгиот при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл воды и органический растворитель удаляют путем выпаривания. Водный слой экстрагируют простым диэтиловым эфиром и эфирные экстракты соединяют, промывают водой, 2 н. соляной кислотой, снова .водой и затем 10%-ным бикарбонатом натрия. После сушки раствора растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получают продукт в виде пенообразного вещества. Последнее пропускают через колонку, наполненную 20 г активированного силикагеля Woelm (активность 11} и элюируют этилацётатом. Фракции, которые, как показало исследование Методом тонкослойной хроматографии, содержат основной компонент, собирают и выпаривсцот из них растворитель, в результате получают 507 мг право-, левовраш1-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-(З-оксикарбонил)-пропионамидо-6а,7,8,9,1О,1Оа-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d)пирана. Найдено, %: С 70,98, Н 9,35, М 2,97, т/е 473. Сло . ислено, %: С 71,00, Н 9,15, N 2,98, т/е 473. Пример 24. Право-, левоврша.-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-бензамидо-6а,7,8,9,10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,d)пиран. К раствору 373 мг право-, левовращ.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил) -6,6-диметил-9-амино-6а,7,8, 9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана в 20 мл метанола добавляют в виде одной порции раствор г aji гидрида бензойной кислоты в 2,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре и затем ее разбавляют 20 мл воды и перемешивают еще в течение 2 ч. Органический растворитель удаляют путем выпаривания и водную фазу экстрагируют простым диэтиловьм эфиром. Эфирные экстракты соединяют, промывают водой, 2 н. соляной кислотой, снова водой и, наконец, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают.и растворитель удаляют путем выпаривания, в, .результате чего получает продукт в виде пенообразного в аества. Последнее подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 20 г активированного силикагеля Woelm (активность I) и элюируя 50%-ным раство- . ром диэтилового эфира в гексане. Целевые фракции собирают и удаляют из них растворитель путем выпарива ния, в результате чего получгцот 525 мг право--, левовращ.-транс-l-окси-3- (1,1-диметилгептил) -6., 6-ди метил-9-бензамидр-ба,7,8,9,10,10а-гексагиДро-бК-дйбензо(b,d)пирана. Найдено, %: С 77,75, Н 9,30, М , т/е 477. -30 4Ъ .ЪШячислено, %: С 77,95, Н 9,07, N 2,93, т/е 477. Пример 25. Право-, левовращ. -транс- 1-окси- (1,2-диметилгептил)-6,6-диметш1-9-оксиимнно- 6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-диб aoCb df-DHpaH. . К перемешанному раствору 2,0 г право-,.левовращ.-транс-1-окси-3-(1,2-диметилгептил)-б,б-диметил-ба,7,8,9,10 lba-гексаридро-бН-дибензо(Ь,д)пиран-9-она в 40 мл этанола, содержащему 10 мл воды, добавляют в виде одной порции 560 мл хлоргидрата гидроксиламина, после чего добавляют 2 мл 5 и. -гидрата окиси натрия. Реакционную смесь на ревают до температуры флегмообразования и перемешивают при обратно стекании флегмы в течение 90 мин. Эту реакционную смесь охлаждают и этанол удсшяют путем выпаривания. Водный слой экстраги руют простым диэтиловым эфиром и эфирные экстракты соединяют, промывсшт водой и высушивают. После удаления растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают 2,3 г про дукта в виде масла. Последнее подвергают очистке методом хрсилатогра фии, пропуская его через 100 г сил кагеля и элюируя Г1ростым диэтиловы эфиром. Соответствуюь{ие фракции сог бирают и выпаривают из них растворитель, в результате чего получают 1,46 г право-, левовравд.-транс-1 -окси-3-(1,2-диметилгептил)-б,6-ди метил-9-оксиимино-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бн-дибенэо(b,d)пирана. Найдено, %: С 74,13, Н 9,50, N 3,39, т/е 387. С44Н5,НОэ. Вычислено, %: С 74,38, Н 9,62, Н 3,61, т/е 387. Пример 26. Процесс осув|ест ляют, как описано в примере25, при этом право-, левовращ.-цис-1-окси-3- (1,1-диметяг1гептял) -6,6-диметил-ба ,7,8,9,10,10а-гексагнию-6Н -дибеизо(b,d)пиран-9-он взаимодейст вует с 2,1 г хлоргидрата гидроксилгшина и 8 мл 5 н. гидрата окиси нат рия в 100 мл этанола, содержащего 25 МП воды. В результате указанной выше обработки получают пенообразный ПРОДУКТ,который выкристаллизовывается из 75 мл гексана с образ(5ванием 7,43 г право-, левовращ.-цис-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксиимино-ба,7,8,9,10,1Оа-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана. Температура плавления продукта 162164 С. Найдено, %: С 74,56, Н 9,41, 3,78. С24Н 7°3 Вычислено, %: С 74,38, Н 9,62, N 3,61. Пример 27. Право-, левовращ. -транс-1 -окси-3- (1, 2-диметилгептил ) -6 ,б-диметил-9-амино-6а,7, 8,9,10 ,10а-ге1ссагидро-бН-дибензо- . (b , d)пиран. Раствор 1,12 г право-, левовращ,-транс-1-окси-З-(1,2-димвтилгептил)г-б, 6-диметил-9-оксиимино-6а, 7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо{b,d) пирана в 100 мл метанола, содержащий 25 мл жидкого а &шака и 1,0 г никеля Ренея, перемешивают при 100с в течение 8 ч в атмосфере водорода при давлении 1000 psi (70 кг/см). Затем реакционную . смесь фильтруют, концентрируют до остаточного объема примерно 50 мл и разбавляют 25 мл 10%-ного бикарбоната натрия. Эту водную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, пpo ftIвaют водой, высушивают и выпаривают из них растворитель, в результате чего получают 861 мг право- , левовращ.-транс-1гокси-3-(1,2-диметилгептил) 6,6-димeтил-.9-aминo-6a ,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана. Найдено, %: С 77,54, Н 10,52, N 3,94. ffi/e 373. Вычислено, %: С 77,16, Н 10,52, N 3,75. т/е 373. . Пример 28. Процесс осуществляют как описано в примере 27, при 9ТОМ 3,87 г право-, левовргиц.-. -ЦИС-1-ОКСИ-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-димвтил-9-оксиимино-6а,7,8,9, 10,1Оа-гексагидро-6Н-дибен зо(b,d) пирана гидрируют водородом при давлении 1000 psi (70 кг/см) в присут ствии 2,0 г никеля Ренея в 100 мл метамояа, содержащего 25 мл жидкого аммиака, в результате чего получгиот 3,38 г право-, левоврги4.-цис-1-окси -3- (1 ,l-j№«MeTimrenTiin) -6,6-димвтил-9-амино-6а, 7,8,9,10,1 Оа-гексагидрО-бН-дибензо(b,d)пирана. Найдено, %: С 76,87, Н 10,44, М 3,70, т/е 373. . С44Н39«Ч. Вычкслено, %: С 77,16, Н 10,52, N 3,75, т/е 373. П р и м е р 29. Право-, левовращ.-Транс-1-окси-3-(1 ,2-диметилгептил)-6,6-днме(ТЙл-9-ацетамидо-6а 7,, 8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)nHpaH. Раствор 960 мг право-, левовращ. -транс-1-окси-3-(1,2-диметилгептил) -6,б-диметил-9-амино-6а,7,8,9,10,10 -гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана в 40 мл метанола, содержащий 5 мл триэтиламина и 5 мл ангидрида уксус .ной кислоты, перемешивают при комна ной температуре в течение 24 ч. Затем метанол удаляют путем выпаривания и раствор разбавляют 50 мл 10%ного бикарбоната натрия и перемешивают eiiie в течение 2ч. Водную смес экстрагируют простым диэтиловым эфи ром и эфирные экстракты соединяют, высушивают и удаляют из них растворитель, в результате чего получают продукт в эиде пенообразного вещест ва. Последнее повергают, хроматографическому разделению, пропуская через 50 г силикагеля и элюируя снача ла 600 мл хлороформа, 1000 мл 0,5%ного раствора метанола в хлороформе, а затем 2000 мл 1%-ного раствора метанола в хлороформе и, наконец 500 мл 2%-ногО раствора метанола в хлороформе. Фракции объемсхм 20 мл каждая собирают. Фракции 61-95 соединяют и выпаривают досуха, получая в результате 354 мг право-, левоврё щ.-транс-1-окси-3-(1,2-диметил гептил)-6,6-диметил-9-ацетг1МИдо-6а,7,8,9.1О,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо(Ь ,d}пирана. Температура плавления продукта 140-145С. Найдено, %: С 74,91, Н 9,93, N 3,53. Сеt НлJ МО , Вычислено, %: С 75,14, Н-9,94, N 3,37. Фракции 101-150 соединяют и выпа ривают из них растворитель, в резул тате чего получают 591 мг право-, левовращ. -транс-.(1,2-диметилгептил) -6,6-диметил-9 «t-ацетамидо-ба,7,8, 9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь,d) пирана. Найдено, %: С 74,89, Н 9,65, N 3,61, я1/е 415. . Вычислено, %: С 75,14, Н 9,94, N 3,37, т/е 415. Пример 30. Процесс осущест {ляют, как в примере 29, при этом 1Д8 г право-, левовршц.-цис-1-окси -3Jr (1 ,Д-диметилгептил) -гексагидро-6Н-дйбеизо(b , d)пирана гщилируют ангидркдсим уксусной кислоты и триэтиламином в метаноле, в результате чего после хроматографического разделения получают 545 мг право-, левовращ. -цис- 1-окси-З- (1 , 1 -днметилгептил)-6,6-диметил-9j -ацетамидр-6а, 7 ,8,9 , 10,1 Оа-гексагидро-6Н-дибе зo(b,d)пиpaнa, т. пл. 107-120 С, и 494 мг право-, левовращ.-цис 1-окси-3- (.1,1 -диметилгептил-6, б-диметил -9 с1-ацетамидо-6а,7,8,9,10,10а-гекагидро-бН-дибензо I b , d) пирана, т. пл. 164-168С. Пример 31. Транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-N-(2-aцeтoкcиэтил)-aцeтaмидo-6a , 7,8,9,10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)пиран. Раствор 500 мг хлоргидрата транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-(2-оксиэтил)-амино-6а,7, 8,9,10,1Оа-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)пирана, полученного, как описано в примере 20, в 25 мл метанола, содержащий 1,5 мл триэтиламина и 1,5 мл ангидрида уксусной кислоты, перемешивают при 25С в течение 48 ч. Затем эту реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и разбавленный раствор нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают из нее, в результате Чего получают транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил) -6 ,6-димет.ил-9-М-(2-ацетоксиэтил)-ацетамидо-ба,7,8,9,10,Юа-гексагидро-бН-дибензо ( Ь , d ) пиран . Найдено, %: С 69,46, Н 8,72, N 2,56, т/е 501. . Вычислено, %: С 71,82, Н 9,44 N 2,79, т/е 501. Пример 32. Транс-1-окси-З-{1,1-диметилгептил)-6 j 6-дйметил-9-N-(2-оксиэтил)-ацетамидо-6а,7,8, 9,10,10а-гексагидро-6Н-дибенэо(Ь,d) пиран.. . Раствор 500 мг транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептнл) -6,6-диметил-9-N-(2-ацетоксиэтил)-ацетамидо-ба, 7,8,9,10,1Оа-гексагидро-6 Н-дибен зо(Ь,d)пирана, полученного, как описано в примере 31, растворяют в растворе из 40 мл метанола и 10 мл воды, содержащем 138 мг карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при в течение 90 мин и затем разбавляют 150 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водную смесь несколько раз экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, проьшвают водой, высушивают и растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получгиот 5QO мг. продукта в виде белого твердого вещества. Образовавшийся твердый продукт выкристаллизовывается из смеси циклогексан тексан этилацетат, в результате чего получают 395 мг транс-1-окси-3-(1,1-диметилгепт1ш)-б,6-диметил-9-М-(2-оксидтйл)-ацетамидр-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(b,d)пирана. Температура плавления этого продукта 148-158 С. т/е 459. Найдено, %: С 73,05, Н 9,84, N 3,15. . CzgH+jNO. Вычислено, %: С 73,16, Н 9,87, N 3,05. П р и м а р 33. Право-, левовра -транс-1-окси-З-(1,1-диметилгёптил) -б,б-диметил-9-М-(ацетокси)-ацвтг ш до-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибеиэо(b,d)пиран. Раствор 2,5 мл ангидрида уксусной кислоты в 25 мл метанола, содержащий 500 мг право-, левоврац.т -транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил) -6,б-диметил-9-оксиамино-6а,7,8,9, 10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d) пирана (полученного согласно примеру 2), перемешивают при в течение 24 ч. Затем растворитель удаляют путем выпаривания, оставшееся после выпаривания масло растворяют в простом диэтиловом эфире и промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный слой высушивают и растворитель выпаривают из него, в результате чего получают 550 мг продукта в виде пенообразного вещества. Последнее выкрис таллизовывают из 20 мл гексана, в результате чего получают 230 мг пра во- , левовращ.-транс-1-окси-З-{1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-М-(ацетокси)-ацетамидо-ба,7,8,9,10, 10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d)пирана . Температура плавления этого про дукта 153-155С. После второй кристаллизации получёшт 167 мг продукта Температура плавления его 133-135 0 Оба кристаллических продукта соединяют и подвергсоот анализу. Найдено, %: С 71,21, Н 8,95, N 3,06, т/е 473. Cjtt Hj NOy, Вычиблено, %: С 71,00, Н 9,15, N 2,96, га/е 473. Пример 34. Право-, левовращ.-транс-1-окси-3-(1,1-динтетилгептил)-6,6-диметил-9-Н-{2-пропин-1-ил) -ацетё1мид6-6а, 7,8,9,10,10а-гв caгидpo-6H-дибeнзo(b,d)пиран. К перемешаннежу раствору 500 мг право-, левоврац.-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгепти41) -6,6 -диметил-9-(2-ПРОПИН-1-ил)-амино-ба,7,8,9,10, 10a-гeкcarидpo-6H-дибeнзo(b,d}пирана в 25 мл метанола, содержащему 1,5 мл триэтиламина, добавляют по каплям в течение 5 мин 1,5 мл ангид рида уксусной кислоты. По окончании |добавления реакционную смесь переме шивгиот при 25С в течение двух дней Затем растворитель удаляют путем вы паривания, образовавшееся масло рас ВОР5ПОТ в простом ДИЭТИЛОВСЯ4 эфире и прсйлывают водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный растворг высушивают и растворитель удаляют, в результатечего получают 500 мг продукта в виде масла. Последнее очищают путем хроматографического разделения , пропуская его через 25 г активированного силикагеля Woelm (активность I) и элюируя простьах диэтиловым эфиром. Соответствую1цие целевые фракции собиргиот и выпаривают досуха, в результате чего получают 430 мг право-, ле вовргиц.-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-Н-(2-пропин-1-ил)-ацетаюедо-ба,7,8,9,10, сагидро-бН-дибензо(b,d)пирана. Найдено, %: С 75,60, Н 9,18, N 3,28, т/е 453. Сдд Нд4 НО . Вычислено, %; с 76,50, Н 9,40, N 3,19, т/е 453. Пример 35. Бромид право-, левовр сЩ.-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6 6-диметил-9-(N,N-диметил-М-пропаргил)-аммоний-ба,7,8,9, 10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(b,d) пирана. Раствор 600 мг право-, левовращ. 1-окс - 3- (1,1-диметилгептил) -6,6-димет:ил-9-диметиламино-6а, 7,8, 9,10,10а-гексагИдфо-6Н-дибензо(b,d) пирана в 25 мп этанола, содержащий 1,5 МП бромистого пропаргила, нагревают до температуры флегмообразования и -перемешивгиот при обратном стекании флег1Ш в течение 48 ч. Здтем реакционную смесь охлгикдают до комнатной температуры и выпаривают до объема примерно 5 мл. Остаток разбавляют простым диэтиловым эфире и гексаиом, в результате чего выпадает в осгшок продукт. Последний извлекают фильтрованием. Получают 625 мг право-, левовращ.-тран -1 -окси-3- (1,1-диметилгептил) -6,6-диметил-9-(N,М-диметил-Н-пропаргил ) -аьоюний-ба ,7,8,9,10,10а-гекcaгидpo-6H-дибeнэo(b,d)пирана. Темт пература плавления.этого продукта 104-107 с. Найдено, %; С 65,45, Н 8,42, N 2,66, Вг 14,94. CjftH.BrWOjr. Вы ислено, %: С 66,39, Н 8,76, N 2,77, Вг 15,77. Пример 36. 6aR, lOaR-транс -1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-в,6-диметил-9К-(и 9S)-годетамидо-6а,7, 8,9,10,10а-гвксагйдро-6Н-дибензо (Ь,d)пиран. Процесс проводят, как в примере 1, при этом 7,5 г 6aR, lOa R-траис-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-ба,7 г 8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо (Ь ,d)nHpaH-9-OHa подвергсиот взаимодействию с 2,1 г гндроксиламина с образованием соответствующего оптически активного оксима. Последний восстанавливают водородом вприсутствии никеля Ренея, в результате чего получают 1,49 г смеси 6aR, 10аК-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9 R (и 95)-амино-6а, 7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d)пирана, Раствор последнего соединения в 35 мл метанола, содержащий 10 мл- триэтилг1мина, перемешивают при 25°С при одновременном добавлении к нему по каплям в течение 10 мин 5 ангидрида уксусной кислоты. Затем эту реакционную смесь перемешивают при комнатной темпера- туре в течение 72 ч, после чего растворитель удгшяют выпариванием при пониженном давлений. Оставшееся масло растворяют в 50i мл простого диэтилового эфира, содержащего 10 мл воды. Водный эфирный раствор перемешивадбт в течение 2 ч при комнатной температуре, органический, слой отделяют г промывают водным раствором бикарбоната натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают 1,52 г белого пенообразного продукта. Полученный продукт дважды подвергают хроматог рафическому разделению, пропуская его через колонки, наполненные 100 г активированного силикагеля Woelm (активность I) и элюируя 600 мл хлороформа, 1000 мл 0,5%-ного (по объему) раствора метанола в хлороформе и, наконец, 1%-ным .раствором метанола в хлороформе. Фракции объемом 20 мл собирают. Фракции, , как показало исследование методом тонкослойной сроматографии, состоят из одногч компонента, соединяют и растворительудаляют из них выпариванием при пониженном давлении. Получают 297 мг 6а R, 10а К-трэнс-1-окси-3-(1 Д-диметилгептил)-6,б-диметил-9 R-aцeтaмидo-6a,7,8,9,10 ,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d)пирана.
Найдено, %: С 75,32, Н 9,77, N 3,12, т/е 415.
CogH, N0. . ,
Вычислено, %: С 75,14, Н 9,94, N 3,37, т/е 415.
, - 29,9
В результата дальнейшего хроматографического разделения получают фракции, содержащие 591 мг 6aR, lOaR-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-95-ацетамидо-6а,7,8, 9, 10,10а-гексагидро-6Н-дибензо(Ь ,d)пирана.
Найдено, %: С 74,91, Н 9,99, N 3,18, т/е 415.
CjfeH. NOj.
Вычислено, %: С 75,14, Н 9,94, N , т/е 415.
-. снсе . „о .. , снсез „,, цо Ul-jj -б4,9, toClg : - 236,5 .
П р и м е р 37. Композицию, пригодную для ввода в организм путем парэнтеральной инъекции, приготавлиBcuoT растворением 25 мг право-, леа. вращ.-транс71-окси-3-(1,2-диметилгетил)-б,6-диметил-9-(N-этил)-ацетамидо-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН. -дибeнзo(Ь,d)пирана в 250 ,мл 0,9%ного водного раствора хлорида натрия, и доведением величины рН этого раствора до 6-7.
5 Пример 38.. Водную суспензию, пригодную для ввода через рот, приготавливают смешиванием 10 мг тонкоизмельченного право-, левовращ.-транс-1-окси-3--(1-этил-2-гексанил)-9-оксиимино-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-бН-дибензо(Ь,d)пиpaнa с 500 мг акации, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, 5 мг натрийсахарика и 0,025 мл настойки ванилина.
15
Формула изобретения
1. Способ получения производных 1-окси-З-замещенных тетрагидро- или 20 гексагидродибензо(Ь/d)пиранов .общей формулы
OR
(I)
25
где R - атом водорода или алканбил
, U
КГ - алкил ,
D R - атом водорода или метил, Z выбрана из числа следующих групп,
Вб -и f «
R
.«
.
Хх
Jf
1
.
У
5
л
jC Л
где R - оксигруппа, атом водорода, оксигруппа, алкил , -СН2(Сд,-С4-алкинил) , алканоил ,
0 алканоилоксигруппа , фенил С.-С/.-алкил, фенил-С -Сг-алканоил, группа (CHi)v, -ОН, -(СНа)и -0-( -алканоил) , группа
О , -
5
-C-(CHi)nCOOH где п - целое число, равное 2,3 или 4,
R6 - атом водорода, алкил , -СН 51(Са-С4-алкинил) , алканоил , R и R , взятые с атомом азота,
0 с которым они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, -
R - атом водорода или алканоил с -г Л -7
5
- алканоил . или их оптических изомеров, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы О
OR
,(«.
S
Ri--4Q X;S Vjj2
где R - атом водорода.
