(S4) СПО(Х)Б ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ-6,6а,7.8,10ЛОа ГЕКСАГИДРО-9Н-ДИБЕНЗО b,dl -ПИРАИ-9-ОИА
или переводом его. ацилированием в соединение формулы, где Rj - алканоил с. 1-4 атоШми углерода. При восстановлеюш Д ) двойной связи получают преимущественно с меньшими количествами цис- изомера. Изомеры отделяются хроматографией на силикагеле.
Вещества формулы I содержат асимметрические центры в 6 и 10 а. Кроме того, асим детрические центры могут быть в боковой цепи алкильной группы, например когда В - 1,2-диметилгептил, ,Q два асимметрических центра присутствуют в этой боковой цепи.
Известный способ, в котором двойная связь зомеризуется из положения в оложение, позволяет получить рацемат, в котором j С 6а является асимметрическим. Пра этом водород находится выше или ниже плоскости системы конденсированного ядра дибензопирана. При гищ)огенизации двойной связи, например при омощи активного металла в жидком аммиаке, -Q олучают второй асимметрический центр в С 10а, но водород, который добавляют к углероду при гидрогенизации или восстаноБле ши, обычно при1тамает наиболее преимущественную трамс- конфигурацию по отношению к водороду в С 6а при наименьшем 25 количестве вещества цис - конфигурацию. Таким образом, при синтезе вещества, боковая цепь которого не содержит асимметрических центров, например 1 - окси - 3- (Г,1 - диметилгептил) - 6, 6 диметил - 6, 6а, 7, 8, 10, 10а - гексагидро - 9Н - зо дибензо b,d пиранон - 9, получают два рацемата или рацемические пары. d прейбладанием гране рацемата. Вещества, нааример 1 - окси - 3 (Г 2V
-диметилгептил) - 6, 6. - диметил - 6, 6а, 7, 8, 10, 10а - гексагидро - 9Н - дибензо b,d пиранон, 35 содержащие два асимметрических центра в боковой цепи, бугтут иметь всего четыре асимметрических центра: на ба, 10а и Cj-C2 боковой цепи, с получением 16 возможных изомеров, как 8 рацематов.
Исходные соединения формулы II получают по о известному способу.
Пример 1. Получение 1 - окси - (, 1 дяметилгептйл) - 6,6 - диметил - 6, 6а, 7, 8, 10, Юа-гексагидро - 9Н - дибензо (b,d пиранона - 9.
Смесь, содержащую 114 г 5 - (, 1- диметил- 5 гептил) - резорционола, 112 г дизтил - 2 - ацетилглютарата и 74 г хлорокиси фосфора, перемешивают при комнатной температуре в течение 10 дней. Затем реакционную смесь растворяют в зтилацетате и слой зтилацетата промьшают несколько раз раз- 50 ным количеством воды до тех пор, пока промывная вода не становится нейтральной по лакмусу. Органический слой отделяют и сушат, растворитель извлекают вьшариваш1ем в вакууме. Остаток, содержащий зтил 7 - (, - диметилгептил) - 5 - S5 окси - 4 - метил - 2 - окси - 2Н - 1 - бензопиран - 3 пропионат, образовавшийся в указанной реакции, очищают хроматографией на 2 кг нейтрального глиноэема с применением хлороформа в качестве злюента. Таким образом получают 142 г очищен- йО
ного продукта, которые растворяют в 300мл диметилсульфоксида (ДМСО) и раствор по каплям добавляют к суспензии из 33,6 г гидрида натрия в 100 мл ДМСО. После добавления реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Избыток гидрида натрия разлагают путем добавления по каплям этанола. Затем реакционную смесь осторожно выливают на смесь льда и 12н. разбавленной соляной кислоты. Получают фильтрованием твердый остаток, содержащий 3 - (Г, Г диметилгептил) - 7, 10 - дигидро - 1 - окси - 6Н
дибензо b,d пиран - 6, 9 (8Н) - дион. Твердый осадок растворяют в метилзтилкетоне и полученный раствор промьшают 5 ным водным бикарбонатом натрия с последующим обогащением водным хлоридом штрия. Органический слой сушат и растворитель извлекают вьшариванием в вакууме. При порошковании неочищенного остатка с безводным зфиром с последующей фильтрацией (фильтрат выбрасьшается) получают 92,6 г светло - желтого твердого вещества. Полученный 3 - (, 1 - диметилгептил) - 7, 10 - дигидро - 1 - окси - бП дибензо b,d пиран - 6, 9 (8Н) - дион используют в полуочищенном состоянии. Раствор из 2,3 г указанного продукта в 25мл бензола, содержащий 2,5 мл этиленгликоля и 5 мг п - толуолсульфоновой кислоты, нагревают в течение ночи с обратным холодильником с применением водосборника. После охлаждения реакционную смесь выливают в 5 %-ный водный бикарбонат натрия. Органический слой отделяют, промьшают водой и cyiuaT. При извлечении органического растворителя в вакууме получают 2,5 г 3 - , 1 - диметилгептил) - 7, 8 дигидро - 1 - окси - спиро - 9П - дибензо b,d пиран - 9,2 - (1, 3) - диоксолан - б - (ЮН) - он. Указанный продукт также используют без очистки. Раствор продукта в 50 мл безводного эфира добавляют по каплям к 46 мл (2,8 М) магнийгалойдметила в безводном эфире. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают°и осторожно выливают на смесь льда и бн, водной соляной кислоты. При вьшариванки эфира путем нагревания на паровой бане/получают светло - желтый осадок, который собирают фильтрованием. Твердый продукт промывают несколько раз эфиром с получением 1,64 г светло - желтого твердого вещества, содержащего dl - 3 - (, Г - диметилгептил) - 6, ба, 7, 8 тетрагидро - 1 - окси - 6,6 - диме1ИЛ-9Н - длбензо b,d пиранон - 9; т. пл. 194 - 196°С. Rf - 0,26 (силикагель, 20% этилацетат / бензод). УФ (этанол): Хмакс 207/230, 323 мкм (б 25,600/13,200/ 23,200);
ИК (хлороформ): бД мкм (С 0); ПМР (СОС1з) 5 7,4; /d/ J 2cpS.(1Н/И, р); и 6,46 / /6,26 (2d/J: 2ф5 (2Н/Н2 и N4); 5 1.21 (S) 6Н (гем - диметил при С - Г) и 6 0,83 ррм (t/ ЗН / w метил); молекулярньш ион, т/е 370.
Раствор из 1,5 г dl - 3 - (, Г - ;шм1.- и:1гептил)6, ба, 7, 8 - тетрагидро - 1 - гидрокси - 6,6 -диметил - 9Н - дибеизо b,dj пиранона 9 в 50 мл ; безводного тетрагидрофурана (ТГФ) по каплям добав;иют к раствору металла лития в жидком аммиаке при -80° С. Избыток металлического литик кусочками добавляют к раствору до голубого цвета, указывающего на свободный растворенный ли-. тий до его исчезновения. После добавления вводят хлорид аммония для реакции с присутствующим избытком лития. Смесь доводят до комнатной температуры в атмосфере азота, причем в процессе нагревания аммиак испаряется. Реакционную смесь подкисляют 1н. водной соляной кислотой и органические компоненты экстрагируют этилацетатом. Экстракты зтилацетата собирают, промьшают водой
I и сушат. При вьшаривании этилацетата при пониженном давлении получают 1,4 г неочищенного dl транс- 3 - (, Г - диметилгептил) - 6,6а, /37, 8, 10, 10а а- гексагидро - 1 - окси 6,6 - даметил - 9Н -дибензо b,d пиранона - 9. .
Сырой продукт подвергают хроматографии на 50 г силикагеля из раствора бензола и целевой продукт элюируют в 20 мл фракций бензольного элюента, содержащего 2 % этилацетата. Фракции 200-240 содержат 808 мг белого кристаллического твердого вещества, содержащего dl - транс - 3 - (, 1 - диметилгептил) - 6, 6а |3 7, 8, 10, 10а а -гексагидро - 1 - окси - 6,6 - диметил - 9Н - дибензо (b,d пиранона - 9. Очищенное вещество ШтавитсЯ при 159 - 160°С после кристаллизации из этилацетат/ / гексан в качестве смеси- растворителей. Rf 45 (силикагель, 20 % этилацетат / бензол).
УФ (этанол): Хмакс 207/280 ммкм (е 47,000 (250), ИК (СНС1з) : 5.Й мкм (); ПМР (СОС1з)57,75 (S) 1Н (обмен с 56,63/6,34 (2d/J 2cpS (2Н/Н2 и Н4),5 4,15 (d щирокий) J 14,3 cpS (1Н/Н,оа); б 3,08 - 0,7 (мульгиплет/3,2Н), особенно 5 1,47 / 1,13 (2S) каждой ЗН/ / 6а и 6|3 СНз) 5, 1,21 (S/6H (гем - диметил при С-1 ) и б 0,83 ррм (t / ЗН / со - метил), молекулярный ион, т/е 372. Вычислено,%: С 77,38, Н 9,74, О 12,88
.
Найдено,%:С77,59; Н9,68; О 12,99 d 1 - цис 3 - (, 1 - диметилгептил) - 6, 6а(3,7 8, 10, 10а|3 - гексагилро - 1 - окси - 6,6 - диметил 9Н - дибеиэо b,d пиранон - 9 получают путем дальнейшего элюирования на указанной хроматографической колонке бензолом, содержащим 5 % эталацетата. 140мл белого твердого вещества в кристаллах, состоящею из dl - utic - 3 - (, 1 -диметилгептил) - 6,6аД 7, 8, 10, Юа/З гексагидро-1 - окси - 6,6 - диметил - 9Н - дибеизо b,d пиранона, имеет следуняцие физические и химические характеристики; т. пл. 151 - 153С; (силикагель, 20% этилацетат / бензол); ПМР (CDCIa) 6 6,98 (S / 1Н / обмен с ) fi 6,36 (S щирокая) (2Н/Н2 и Н4); 5 1,40. 1,35 (2S) каждая (ЗН / 6а и 6/3 CHj); 5 1,20 (S) (611 , 1смплмешл при , и 6 0,83 PJ/M (t) (ЗН / (О- метил); молскулярнин ион, Г11/С ;-: 372.
Вычислено,%: С 77,38; Н9,74; О 12,88
Найдено,%: С 77,01; Н 10,0; О 12,57,
Другие вещества, полученные указанным способом, включают:
dl - транс - 3 - (Г, 2 - диметилгептил) - 6,6а ft 7, 8, 10, Шаек - гексагидро - 1 - 6,6 - диметил - ГН -дибензо b,d П1фанон - 9 (выход 10 %) имеет следующие физические и химические характеристики: т. пл. 119 - 120° С, Rf - 0,68 (ситкагель, 20% этилацетат / бензол); УФ (CjHsOH) Хмакс - 208 / /280 ммкм, (б 48 400/800); НК (СНС1з)5,85мкм (). ПМР (СОС1з); б 6,30 (щирокий /2Н/ ароматические), 5 4,23 (d ишрокий)J 14,0; 3,0 cpS (1Н/Н,о)а); 6 1,50/ 1,15 (2S) (каждый ЗН/баи 6/3 СНз); 0,82 ррм ft) (ЗН ш - метил), молекулярный ион, т/е 372.
Вычислено,%: С 77,38; Н 9,74; О 12,88
Найдено,%: С 77,67; Н9,98; О 13,00; dl - транс - 3 - и -гептил - 6,6aft 7, 8, 10, 10а« -гексагидро - 1 - окси - 6,6 - диметил- 9Н дибензо b,d пиранон - 9 (выход 13%) имеет.следующие физические и химические характеристики: т. пл. 116 - 117°С; Rf 0,38 (силикагель, 20 % этилацетат / бензол): УФ () Хмакс 208 / 280 ммкм (е 12,000 /600); ИК (СНС1з) 5,87 мкм (); ПМР (СОС1з) 5 7,95 (S/lH/обмен с DjO) ; 5 6,30 (S щирокий) 2Н («2 и Нц); б 4,22, щирокий d/J 14,0; 3,0 (1Н/Н,оО:),5 1,30/1,12 (28/каждыйЗН/Ч-о и 6/3 СНз) и б 0,87ррм (t/ ЗН/ to- метил); молеку-лярный ион, т/е 344.
Вычислено,%:С76,70; Н9,36; 013,93
Найдено,9г: С 76,80; Н9,12; О 13,68;
dl - транс - 1 - окси - 3 - ( - метилгептил) - 6,6-диметил - 6,6а, 7, 8, 10, Юаа - гексагидро 9Н -дабензо b,d 1тиранон-9. (выход 16%) имее
следуюцще характеристики: т. пл. 137 - 138°С; Rf 0,36 (силикагель, 20/ атилацетат/ бензол); УФ (этанол); 208/280 ммкм (е 48 800/400) ИК(СНС)з); 5,86 мкм ();ПМР (СОС1з); б 7,8 (S / 1Н обмен с ); б 6,32 (2Н/Н2 и Н4); б 4,20 (d широюш /J 14/3 фЗ / 1Н/Н,оО:)5 1,48/1,13 (2S / каждый ЗН / ба и 6j3 СНз); 1,23 (S) 6Н (гем - диметил при С-1)и б 0,83 ррм (t/ЗН со - метил); расщепление масс - отектра подтверждает МВ-358 и эмпирическую формулу С, зН, ,О,. dl - транс - 1 - окси - 3 - (Г, Г - диметилоктил)-6,6 - диметил - 6,6а /3, 7, 8, 10, Юаа- гексагидро-9Н - дииензо b,d пиранон - 9 (выход 50,7Jf)
имеет следующие физические и химические характеристики: Rf - 0,41 (силикагель, 20 т-г-ный этлацетат / бензол); УФ (CjUjOH) Хмакс. 208 ммкм (е 44,77); ПМР (СОС1з) 5 6,40 (т/2Н/Н, и Н4), б 4,35-4,10 (П1) (2Н / со.чержиг и Hio«/3), 5 1,41, 1,05 (2S / ЗН каж-чый / 6/. и боСН,, б 1,20 (S / 6Н / а- СНз и б 0,70 ррм (t/ ЗН со -СНз) молекулярный ион, 1п/е .
8 ВьгшсленоД: С 77,68; Н9,91; О 12,42
CjJbaOa
Шйдегю, %:С78,39; Н9,49; О 12,37.
dl транс - 1 - оксн - 3 (, 1 - диметилпентил)-6.6 - Д11;,.тил - 6,6 а (5, 7,8, 0, Юаа- гексагищ о 9Н - дибензо b,d пиранон - 9 (выход 31,4%)
имеет следующие физические и химические характерясгикп: Rf -- 0,40 (снликагепь, 20 % этилацетат / бензол); УФ (CjHsOH) Хмакс 208 ммкм (б 48,215) ; ПЫР (CDCIs), б 6,35 (т / 2Н / Hj и 114); б 4,25 - 4,05 (т / 2Н / содержащий Н9 о;биН, оОф) ; 1,48 / 1,JO (2S / ЗН ,ый / 6|3 н 6аСЫз),5 1.20 (S / 6И / а - СМ); И 0,80 ррм Н (ЗН w- CHJ; , MOjiCKy/nipHi.iu ион, m/e 344.
13ьинслено,%; С 76,70; Н9,36; О 13,93
СзгНзаО;,
11яп;тено,%:С76,.50; И9,30; 014,23.
И р и м с р 2. Получеиле dl - транс - 1 ацетокси-,
-3 - (Г - Д1г е7илгеп1ил) - 6,6 - диметил - 6,6а (3, 7, 8. 10. 10а ft - гексагндро - 9И - дибензо b.d шфанои- 9.
Смесь из 500 мг dl - транс - 1 - окси - 3 - (Г, 1 днметилгептил) 6,6 диметил - 6,6а /37, 8, JO, Юа о; - гексагидро - 9Н дибензо b,d плранона - 9, 5 мл уксусного ангидрида н 5 мл пнркдяна перемепшватот в инертной атмосфере в течение 16 час. Смесь выливают на лед и эксфагируют эталацетатом. Экстракт этилацетата промывают 1н. HCI и насыщают раствором хлорида натрия, сушат тд безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением 450 мл dl транс I - ацетокси - 3 - (, 1 - диметилгептил) - 6,6 - диметля - 6,6а (3,7, 8, 10, 10а о: - гексш-идро - 9Н - дибензо b,d пиранона - 9 в виде вязкого масла; Rf 0,33 (силикагель, 0 % зтилацетат / бензола); ИК (CHCIj) 5,62, 5,80 и 5 8,23 мкм; молеку.гшриый ион, m/e
П р и м е р 3. Получение dl - транс - 1 - окси - 3-(, 1 - диметилгептил) - 6,6а 7, 8, 10, Ю гексагидро- 9И- дибензо b,d пиранонК раствору из 2,5г 3 - (, 1- димеи).; , , 8 - дигидро - 1 оксиспиро - 9Н -дибсию (Ь, d) пиранон - 9,2 (1,3) -диоксалан - 6 (ШИ)-она,полученного по примеру, в 50мл безводного эфира добавляют по каплям 35 %-ный раствор натрий - бис - (2 метокси - этокси) - алюминий . гидрида в бензоле. Смесь оставляют на ночь, затем вьшивают на смесь из льда и 1н. соляной кислоты. Органический слой экстрагируют эфиром и эфирвьпиривают с получе1шем твердого продукта, которьш затемрастворяют в бензоле. Раствор бензола нагреваютс д обратным холодильником с окисью алюминия. Теплый раствор фильтруют с отделением избытка i окиси алюминия, а растворитель бензол упаривают с получением dl - 3 (Г, Г - Диметилгептил) - 6,6а, .7, 8, - тетрашдро - 1 - екси - 9Н - дибензо b,d пиранона - 9.
dl-3- (, 1- Диметилгептил) - 6,6а, 7, 8 тетраги;фо - 1 - i-идрокси - 9И - дибензо b,d пиранон - 9 растворяют в 50 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и добавляют но каплям j
раствору металлического лития в жидком аммиаке при -80°С. Избыток Лития добавляют кусочками к, раствору, появляется голубой цвет, литий растворяется. Затем аммонийхлорид добавляют для реакции с оставшимся избытком лития. СМесь нагревают до комнатной температуры в азоте. Смесь подкисляют 1н. водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты этиладетата собирают, промьшают водой и сушат. Выпаривание этилацетата при пониженном давлении дает неочищенный продукт. Последний подвергают хроматографии на 50 г силикагеля из раствора бензола и эллюируют бензолом, содержащим 2 % зтилацетата с получением dl - транс - 1 - oKOi - 3 - (Г, Г -диметилгептил) - 6,6а |3, 7, 8, 10, Шаа- гексагидро-,
-9Н - дибензо b,d пиранона - 9,
Указанным способом получают следующие вещества:
dl - транс - 1 - ацетокси - 3 - (Г, Г -диметилгептил) - 6, 6aft 7, 8, 10, Юаа- гексагидро
-ЗН - дибензо b,d пиранон - 9.
dl - транс - 1 - окси - 3 - (Г, 2 - диметилгептил)-6,6а (3 7, 8, 10, Юа о; - гексагидро - 9Н - да бензо (b,d пиранон - 9;
dl - транс - 1 - окси - 3 - (н-гелтил) - 6,6а |3, 7, 8, 10, Юа а - гексагидро - 9Н - дибензо b,d лиранон-9.
Формула изобретения
Способ получения производных 3 - алкил - 6,6а, |7, 8, 10, 10а- гексагидро- 9Н - дибензо b,d пиран- 9 - она формулы
О
ов.
где RI - атом водорода шш алканоил с 1-4 атомами углерода; нормальный алкил с 7-10 атомами углероР.1да или группа -R
-с-т,
I СИ,
алкил с 4 - 7 атомами углерода или алкегде R, нил с 4 - 7 атомами у1лерода; R4 - атом водорода или метил и оба R, одинаковые,- атом водорода или метил; отличающийся тем, что соегшнение формулы
О
он
где В и RI имеют указанные значения. 910
подвергают восстановлению щелочным метал-водорода, или переводят его ацилированием в
лом, например лнтием, в жидком аммиаке и выде-соединение формулы I, где Rj - алканонл с 1 -4
ляют це;юврй продукт формулы 1, где Rj - атоматстиами углерода.
515457 
