.
f.
Jira
I ,.
..; rf-«t
iv..как бар и Юар-цис. Кроме того, оба водородных атома, присоединенных в положениях 6а и 10а, могут находиться под плоскостью молекулы, в случае чего их абсолютная конфигурация обозначается как баа и Юаа-цис.
Зеркальное изображение такой ориентации также охватывается термином «6а, Юа-транс, и в этом случае атом водорода, црисоединенный в 6а-положении, находится ниже плоскости молекулы и обозначается как баа, а атом водорода, нрисоединенный в 10а-положении, находится выше плоскости молекулы и обозначается как Юа-р.
В описании не указывается абсолютная конфигурация водородного атома, присоединенного в пололсениях 6а и 10а; при этом определение «6а, 10а-транс включает отдельные зеркальные изомеры соединений, имеющих указанную выше формулу, а также смесь этих зеркальных изомеров. Так, наиример, следует иметь в виду, что 6а, 10а-транс соединение, полученное но предлагаемому способу включает баа, Юар-изомер, а также бар, Юаа-изомер, либо смесь указанных зеркальных изомеров. Такая смесь зеркальных изомеров обозначается право-, и лево-вращаюшаяся смесь.
Процесс осуществляют с избытком галогенида алюминия. Обычно этот избыток галогенида алюминия, используемого в данной реакции, составляет от 3 до 4 моль, однако, при желании может быть больше.
В качестве инертного органического растворителя используют галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, бромметан, 1,2-дибромэтан, 1-бром-2-хлорэтан, 1-бромпропан, 1Д-дибромэтан, 2-хлорпропан, 1-йодпропан, 1-бром-2-хлорэтан, хлорбензол и 1,2-дихлорбензол; ароматические углеводороды, такие как бензол, нитробензол, толуол и ксилол; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метилэтиловый эфир, диметиловый эфир и диизопропиловый эфир, предпочтительными растворителями являются газогенированные углеводороды, такие как дихлорэтан, дихлорметан.
Продолжительность реакции не является критически важным фактором для данного процесса, хотя обычно реакция протекает почти полностью в течение от 10 мин до 6 ч. Более длительное время реакция не оказывает вредного влияния на образующийся 6а, Юа-транс-продукт. Обычно реакция осуществляется до тех пор, пока не будет полностью завершена изомеризация 6а, Юа-цис-дибензо (Ь, d) пиранона в соответствующий 6а, 10а-трансдибензо (Ь, d) пиранон, что определяется.
например, путем контроля за ходом процесса обычными способами, такими как тонкослойная хроматография.
Целевой продукт легко отделяется путем удаления избытка галогенида алюминия, например путем промывки реакционной смеси водой или водным раствором кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота. Этот растворитель может
быть удален из реакционной смеси путем, например, выпаривания. В результате остается целевой продукт, который находится обычно в виде рацемической смеси право- и лево-врашающих изомеров. Образуемый таким образом продукт практически не содержит загрязнений, но при желании может быть подвергнут дополнительно очистке известными способами, такими как адсорбционная хроматография, тонкослойная хроматография и иерекристаллизация из обычных растворителей, например из гексаиа и циклогексана.
Пример 1. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-оксн-3- (1,1-диметилгепт1гл)-6,6-диметил-6,6а, 7, 8, 10, 10а-1ексагидро-9П-дибензо (Ь, d) ниран-9-он.
Раствор 1,0 г право- и лево-вращающего 6а, 10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-6,6а, 7, 8, 10, Юа-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пиран-9-она в 40 мл промышленного дихлорметана перемешивают при 24°С при одновременном добавлении 1,0 г хлорида алюминия в виде одной порции. Эту реакционную смесь
перемешивают при 24°С в течение 5 ч. Затем ее промывают 1 н. раствором соляной кислоты в воде. После сушки органического раствора из него удаляют растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, в результате получают 994 мг продукта в виде твердого вещества. Образующееся таким образом твердое вещество перекристаллизовывается из гексана. В резз льтате получают 761 мг
право- и лево-вращающего 6а, 10а-транс1 -окси-3- (1,1 -диметилгептил) -6,6-диметил6,6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пиран-9-она с т. пл. 160-ЮГС. Спектр ЯМР: (CDCls) 67 Гц (S, ЗН, С-6
метил) 68 Гц (S, ЗП, С-6 метил).
Пример 2. Право- и лево-вращающий-ба-Юа-транс-1-окси-3-н-пентил-6,6-диметил-6,6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) циран-9-он.
Раствор 400 мг право- и лево-вращающего-ба, 1 Оа-цис-1 -окси-3-н-пентил-6,6-диметил-6,6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидрЬ-9Н-днбензо (Ь, d) пиран-9-она в 200 мл дихлорметана, содержащего 1 мл циклогексана,
перемешивают при 24°С, одновременно добавляют 600 мл хлорида алюминия в виде одной порции. Затем реакционную смесь премещивают при 24°С в течение 2 ч. После промывки реакционной смеси водой
и последующей сущки органического ра
створа растворитель удаляют путем выпаривания ири ионижениом давлении, в результате остается продукт в виде твердого вещества.
Образующееся таким образом твердое вещество выкристаллизовывается из и-гексаиа. В результате получают 220 мг право- п лево-вращающего 6а, 10а-траис-1-окси-3-н-пектил-6,6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Ы-дибензо (Ь, d) пираи-9она с т. пл. 146-150 С.
Спектр ЯМР (CDCla) ; 67 Гц (S, ЗН, С-6 метил) 88 Гц (S, ЗН, С-6 метил).
Пример 3. Право- и лево-вращаюищй-ба, 10а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, с1 пиран-9-он.
К раствору 1,0 г ираво- и лево-вращаюuj,ero-6a, 10а-цис-1-окси-3-(1,1-дпметилгептил)-6,6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10,- 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пираи-9-оиа в 40 мл дихлорметапа добавляют в виде одной порции 1,0 г бромида алюминия. Реакциоппую смесь перемешивают 5 ч при температуре 24°С, а затем промывают 1 и.раствором соляиой кислоты п водой. Реакционную смесь высущивают и растворитель удаляют путем выпаривания при поииженном давлении. В результате получают право- п лево-вращающий-ба, 10атранс-1 -окси 3- (1,1 -днметилгептил) -6,6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пиран-9-он.
Спектр ЯМР (CDCls) : 67 Гц (S, ЗН, С-6 метил) 88 Гц, (S, ЗН С-6 метил).
Пример 4. Право- и лево-вращающийуба, 1 Оа-транс-1 -окси-3- (1,1 -диметнлгептил)-6,6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-днбеизо (Ь, d пиран-9-он.
Процесс ведут по примеру 1, используя в качестве исходных продуктов 10 г указанного цис-соединения и 12,5 г хлорида алюминия. Реакцию осуществляют в ледяной бане ири темиературе 2°С и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 4 ч иосле добавления хлорида алюминия. Получают целевой продукт с выходом 7,5 г с т. пл. 160-162°С. Спектр ЯМР этого продукта аналогичен спектру ЯМР продукта, полученного согласно примеру 1.
Пример 5. Право- и лево-вращающнй-ба, 10а-траис-1 -окси-3- (1,1 -диметилгептил)-6, 6-диметил-6,6а-7, 8, 10, 10а-гексагндро-9Н-дибеизо (Ь, d пиран-9-он.
100 мг право- п лево-вращающего-ба, 10а-цис-1-окси-3 - (1,1-диметилгектил) - 6,6диметил-6,6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Ндибензо (Ь, d) пиран-9-она подвергают взаимодействию с 0,1 г хлорида алюминия в 5 мл 1,2-дихлорэтаиа при температуре примерно 24°С в течеиие 5 ч. Получают целевой продукт, спектр ЯМР которого аналогичен спектру ЯМР продукта, полученного согласно примеру 1.
Пример 6. Право- и лево-вращающий-ба, 1 Оа-транс-1 -окси-3- (1,1 -диметил гептил)-6, 6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пираи-9-он. Процесс ведут по примеру 5 с тем исключением, что реакция протекает при температуре кипения реакционной среды 80С. В течеиие 15 мин происходит химическое превращение указанного исходного соедииеипя в целевой продукт, который по
дапным анализа методом тонкослойной хроматографии аналогичен продукту, полученному согласно примеру 1.
Пример 7. Право- и лево-вращающий-ба, 1 Оа-транс-1 -окси-3- (1,1 -диметилгептил)-6,6-днметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гекса-гидро-9Н-дибеизо (Ь, d} пиран-9-он.
Осуществляют процесс по примеру 5, используя в качестве растворителя хлорбензол. В течение 1 ч происходит химическое иревращеиие указанного исходного соединения в целевой продукт, который по даиным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.
Пример 8. Право- и лево-вращаюП1,ий-6а, 1 Оа -транс-1 -окси-3- (1,1 -диметилгептил)-6, 6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d пиран-9-ои.
0,3 г исходного иродукта того же, что
и в примере 1, подвергают реакции с 0,3 г хлорида алюмииия в 10 мл бензола при температуре 24°С в течение 4 ч. В результате получают целевой продукт, который по данным анализа методом- тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному в примере 1.
Пример 9. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (l,l-димeтилгeитил)-6,6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гекса-гидро-9Н-дибеизо (Ь, d) пиран-9-он.
Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, используя в качестве растворителя орто-хлортолуол. В результате происходит химическое превращение исходного соединения в целевой продукт с высоким выходом, который по данным анализа методом тоикослойной хроматографии идентичен иродукту, полученному согласно примеру 1.
Пример 10. Право- и лево-вращающий-ба, 1 Оа-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6, 6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, Юа-гексагидро-9Н-дибеизо (Ь, d) пиран-9-он.
Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, при использоваиии в качестве растворителя 1, 1,2-трихлорэтапа. В результате в течение 6 ч происходит превращение исходиого соедииения в целевой иродукт с высоким выходом, который ио данным анализа методом тонкослойной хроматографии идеитичен соединению, получеиному согласно примеру 1.
-.
4 ф
Пример 11. Право- и лёво-вращающий-ба, 1 Оа-транс-1 -окси-3- (1,1 -диметилгептил)-6,6-диметил-6,6а, 7, 8, 10, Юа-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d} пиран-9-он.
Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, при использовании в качестве растворителя хлороформа. В результате в течеиие 6 ч получают целевой продукт. Этот продукт по данным анализа методом тонкослойной хроматографин идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.
Пример 12. Право- и лево-вращающий-ба, 1 Оа-транс-1 -окси-3- (1,1 -диметилгептил)-6, б-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10агексагидро-9Н-дибензо (Ь, d)-пиран-9-он.
Процесс ведут по примеру 8, используя толуол в качестве растворителя. В результате в течение 3 ч получают целевой продукт. Этот продукт по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.
Формула изобретения
L Способ получения 6а, 10а-транс-1-окси-З-замещенных-6, 6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пиран-9-онов общей формулы
11L,f7
ОН
(I),
где R-алкил Cs-Сю, отличающийся тем, что, с целью упрощения и повышения селективности процесса, 6а, 10а-цис-1-окси-З-замещенный-6, 6-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пиран-9-он формулы I, где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с бромидом или хлоридом алюминия в среде инертного органического растворителя при температуре от О до 80°С.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, в качестве инертного органического растворителя используют галогенированный углеводород или ароматический углеводород.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. К. Е. Fahremholtr, М. Lurie, R. W. Krerstead «Total synthesis of dl A -Tetrahydrocannabinol, lACS, 1966 r, 38, c. 2079 (прототип).
