(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕКСАГВДРОДИБЕНЗОПИРАНОНА
Изобретение относится к новому способу получения производных гексагидродибензопиранона формулы О
т
И)
где R - алкил, Cg- , атомы водорода, присоединенные в положениях 6 о , и 1 Oj.j , имеют цис-ориентацию по отношению друг к другу,
которые обладают ценными биологическими активными свойствами.
Известен способ получения производных 6д, lOq-цис-транс-гексагидрог дибензопиранона формулы I взаимодействием 5-адкилрезорцина с диэтиловым эфиром oL-ацетилглутаровой кислоты с образованием этилового эфира 4-метил- : -окси-7-апкнпкумарин-3пропионовой кислоты, который циклизушт с помощью гидрида металла в соответствующий 1-окси-3-алкил-7,10дигидро-бП-дибензо (Ъ, 5)пиран-6,9
5 ( 8Н)-дион с последующей кетализацией 9-кетогруппы, следующей за реакцией с метилмагнийбромидом, и декетализацией, приводящей к соответствующему 1-окси-З-алкил-6,6-диметил-6,6д,7,810 тетрагидро-9Н-дибензо (Ъ,5)пиран-9ону. Восстановлением этого соединения, преимущественно получают соответствующее количество 6д, 10д-транс-1-ок- , си-3-алкш:1-6,6-диметил-6,, 7,8,10
15 10д-гексагидро 9Н-дибензо Ь,)пиран9-она, при этом образуются незначительные количества 6, Юд-цис-изомера 111..
20 Недостатками этого способа явля ются многостадийность процесса и низкая его селективность для цис-изо
мера.
Цель изобретения - упрощение и 26 повьшение селективности процесса. 5 она в 100 мл толуола по каплям прибавляют в течение 30 мин к перемеши ваемому раствору 110 ммоль метилмаг Нийбромида в диэтиловом эфире. Реак ционную смесь перемешивают 2 ч при 15 С, а затем охлаждают до и прибавляют 100 мл 1,3 М водного раст вора хлористого аммония. Отделяют Органическую фазу, промывают водой, сушат и удаляют из нее растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, получают 6,6 г этиленового кеталя 4-( l-oкcи-l-мeтшIэтил)-3-циклoгeкceн- 1-она. Найдено,%: С 66,68; Н 9,05; . 24,30 Вычислено,%: С 66,64; Н 9,15; о 24,21 ЯМР (СДС1.) сГ 1,3 (5,6Н,С(СИз)2 Cf 2,6 (S,1H, ОН) Б. Полученные ci оС 3,3-тетраметил-1,5-диоксаспиро(5,5)-ундец-5-ен9-метанола или 2,2- диметил-,3-пропандиолкеталя 4-С1-окси-1-метилэтил -3-циклогекс(н-1-она. Процесс ведут аналогично примеру 1, но с тем исключением,что температура опытасоставляет 25°С. Получают 80 г 2 ,2-диметил-1 , 3-пропа ндиолкеталя 4-(1-ОКСИ-1-метилэтил)-3-циклогек сен-1-она. Т.пл. 1Ь)°С. Найдено,% С 70,17,Н 10,11 О 20,07 .4 г Вычислено,% С 69,96, Н 10,07 О 19,97 ямр(сдс1.) бьз {5;бн,с{сн.)„ ОН) cf 1,0 (2 S, ЗН, каждый с-с(СНз)а-С) В. Получение d1-60, 10р|-цис1-окси-3 (1,1-диметилгептил ,6-диметил-6 ,6(,|-7,8, 10 , 1 О - -гексагидро-9Н-дибензо ( Ъ , d )-пиран-9-она. Раствор 2,30 г этиленкеталя 4-( 1. окси-1-метилэтил)-4-циклогексан-1она и 2,12 г 5-С1,1-диметилгептил/-резорцина в 50 мл дихлорметана перемешивают и охлаждают до -10 С на бане лед/ацетон. К охлажденной реакцион){ой смеси прибавляют 3,6 мл четыреххлористого олова по каплям в течение 5 мин. Во время прибавления четыреххлористого олова температура реакционной см.еси повышается от -10 до 0°С . После окончания прибавления смесь перемешивают еще 4 ч, поддерживая температуру 0-5 С. Затем реакционную смесь подогревают до и продолжают перемешивать еще 2 ч. Далее реакционную смесь промывают водой и 1 Н.раствором гидроокиси натрия и сушат. Удаляют растворитель путем выпаривания при. пониженном давлении, получают твердый остаток, который затем .кристаллизуют из 20 мл У1-гексана, получая 2,66 г di-6c(, ,ис-1-окси-3-( 1, 1-диметилгептил)-6,6а, 7,8, 10, Ю -гексагидро-9Н-дибензо СЬ , d)пиран-9-она 89%-ной чистоты. Т.пл. 160-162°С. Пример 2. d1-6cj, Шр,-цист1fМ окси-3-(1, 1-диметилгептил)-6,6-диметил-6, 6,7,8,10, 10„-гексагидро-9Ндиметил-1,3-пропанд:1олкеталя 4 41-окси-1-метилэтил)-3-циклогексен- 1 -она и 750 мг 5-(l,1-диметилгептил -резорцина в 40 мл дихлорметана перемешивают и охлаждают до , в то время как в одну порцию прибавляют 0,82 мл четыреххлористого олова. Потом реакционную смесь нагревают до и перемешивают 4 ч, затем нагревают до 25°С и перемешивают еще 3 ч. Далее реакционную смесь промывают водой и 1 Н.раствором гидроокиси натрия и сушат. Удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении, получая 830 мг dl-6g, 10-1ШС-1-ОКСИ-3(1,1 -диметилгептил) 6,6-диметил-6, б., 7, 8, 10. lOcL-гексагидро-9Н-дибен30 (1o,d )пиран-9-она. Полученный таким образом продукт кристаллизуют из 10 мл VI-гексана. Т.пл. 159-16FC. Пример 3. dl-6 , lOg-цис-)окси-3- И -прнтил-6,6-ДИМСТИЛ-6, 6ct, 7, 8,10,1Од-гексагидро-9Н-дибензо (Ь,d) пиран-9-он. Раствор 1,8 г 5-1о-пентилрезорцина и 2,4 г этиленкеталя 4-(l-oкcи-l-мeтилэтил)-3-циклoгeкccн- -oнa в 50 мл дихлорметана охлаждают до -10 С и перемешивают, прибавляя при этом 1,8 мл четыреххлористого олова по каплям к реакционной смеси в течение 15 мин. Во время прибавления четыреххлористого олова температура реакционной смеси повышается до -4Яс. Затем реакционную смесь нагревают до и перемешивают 6 ч. После нескольких промывок реакционной смеси водой, ее сушат и отгоняют растворитель при пониженном давлении для получения маслянистого остатка. Полученное таким образом масло кристаллизуют из 5 мл метилциклогексана, содержащего 2 мл изопропилового спирта, получают 500 мг d1-6a, 10д-цис 1 -окси-3-И пентил-6,6-диметил-6,6-j, 7,8,10, 1 Of,|- гексагидро-9Н-дибензо (Ь , )пиран-9-она. Т.пл. 152-154с Пример . dl-6g, 10д-цис-(1-ркси-3-(}, 1-диметилгептил.) диметил-6,6.J, 7,8,10, 1 Ocf-гексагидро-9Н-дибензо (b,d)nHpaH-9-oH. Раствор 5,28 г пропиленкеталя 4(-окси-1-метилэтил )-3- циклогексен-1-она примера 2 и 4,72 г (54l,1 иметилгептил)-резорцина в 100 мл циклогексана, стабилизированного дихлорметаном, охлаждают до -20с и к охлажденному раствору прибавляют по каплям в течение 15 мин 5,2 кл четыреххлористого олова, поддерживая температуру постоянной. Затем смесь перемешивают в течение 8 ч при и прибавляют 100 мл воды. Вьздерживают в течение 16 ч, отделяют органический слой и промывают его дважды порциями по JOO мл 1 н. соляной кислоты и один риз 100 мл воды. Зате органический слой сушат над сульфато магния, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, получая 7,7 г сырого продукта. Продукт перекристаллизовывают из гексана, получая 6,75 г , 10д-цис-1-окси-3-(1, 1-диметил гептил)-6,6-диметил-6,6, 7,8,10, 10 -гексагидро-9Н-дибензо (b,d)пиран-9-она 90%-ной чистоты, ЯМР-анали которого идентичен анализу продукта примера 3. Пример 5. dI-6(,(, Юд-цис- окси-3-(l,1-диметилгептил)-6,6-диметил-6,6у,7,8,10, (Цд-гексагидро-9Ндибеизо (Ъ ,3)пиран-9-он. Процесс ведут аналогично примеру 6, но с тем исключением, что к реакционной смеси прибавляют 0,36 мл воды и смесь выдерживают при-Ю С во время прибавления четыреххлористого олова. Получают 6,2 г d1-6q, lOqцис-1-окси-3-(1,1-диметилгептнл)6,6-диметил-6,60, 7,8,10, Од,-гексагидро-9Н-дибензо {b,d) пиран-9-она, ЯМР-аналиэ которого индентичен анали зу продукта примера 3., Пример 6. )C3i, 10а-цис-1окси-З- пентил-б, 6-диметил-6, 6Cf, 7, 8,10,10С1-гексагидро-9Н-дибензо (t,d) пиран-9-он. Раствор 2,88 г 2,2-диметил-1,3ктропандиолкеталя 4- (. -окси-1 -метилэтял-)-3-циклогексен-1-она и.2, 36 г 18 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина в 100 мл дихлорметана охлаждают до 0С на ледяной бане. Добавляют порцию 3 МП дизтилэфера а трехфтористого бора и перемешивают до тех пор, пока температура не поднимется до . Ледяную баню затем удаляют и смесь нагревают до температуры окружгощей среды при перемешивании в течение 16 ч. Реационную смесь затем последовательно промывают 100 мл воды, 10 мп 1 н.раствора гидроокиси натрия, 100 МП воды, 100 мл 1 н. раствора соляной кислоты и снова 100 мл воды. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха в вакууме, Остаток поглощают 25 нп горячего гексана и охлаждают до комнатной температуры. Получают 1,22 г твердого продукта, представляющего собой d1-6d- 100-цис-1-окси-З-И-пентил-6,6дкметил-6,6с|, 7,8, 10, ЮСЬгексагидро Н-дибензо (t),d)пиран-9-он, Т.пл. 164-166 С. Формулу изобретения 1. Способ получения производных гексагидродибеизопиранона формулы 1 где R - алкил , а атомы водорода в положении 6а и 10а имеют цис-ориентировку относительно друг друга, на основе 5-замещенного резорцина формулы II де R имеет вьппеуказанное значение, отличающийся тем, что, целью упрощения и увеличения селекивности процесса-5-замещенный резорцин формулы П подвергают взаимодействию с 4-(1-окси-1-метилэтил -3-циклогексечом-кеталем формулы 1)1 RI .г л Т10-С-СЙЗ сиз ш.сло, равное О или 1; где п - целое независимо друг от друга атом водорода, метил или этил 9101 5 10 15 110 в присутствии в качестве катализатора трехфтористого бора или хлористого олова в среде органического растворителя при температуре от -20 до +25С. 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качеств органического растворителя используют хлорированный углеводород,такой как дихлорметан. Источ}шки информации, принятые во внимание при экспертизе 1. К.Е. Fahrenholt.z, M.Lurie, R.W.Kiersteab, Total Synthesis of the Д9-Tetrahydrocannabiol, JACS, 1966, 88, p. 2079 (прототип).
