1
Изобретение относится к новому способу получения производных баДОа-цис-гексагидродибенэопирана формулы I
О
ОН
ал кил и водородные атогде R , присоединенные в 6а- и
10а-положениях, сориентиро ваны с образованием цис-конфигурации относительно друг
друга,
которые обладают ценными биологически активными свойствами.
Известен способ получения производных 6а,10а-цис-гексагидропирана формулы I, заключающийся в том, что 5-алкилзамещенный резорцин подвергают взаимодействию с диэтил- {.-ацетилглутаратом и полученный 4-метил-5-окси-7--замещенный кумарин-3-пропионат подвергают циклизации гидридом металла с получением 1-окси-З-замещенного 6,7,8,10-тетрагидро-6Н-дибензо(b,d)пиран-6,9-диона. После этого кетогруппу блокируют с образованием кеталя с последующей обработкой кеталя метилмагнийбромидом, а затем проводят декетализацию с полу чением 1-окси-З-замещенного 6,6-диметил-6,6а,7,8-тетрагидро-6Н-дибензо(Ь , d)пиран-9-она, восстанавливают Д-10 (10а) -двойную связь и получают в основном DL-6a,10а-транс-1-окси-3-замещенный 6,6-диметил-6,6а,7,8,10, 10-а-гексагидро-9Н-диббНзо (Ь, d )пиран-9-он, совместно лишь незначительное количество соответствующего DL-6a,10a-цис-изомера l}Недостатком этого способа является многостадийность и низкая селективность процесса.
Целью изобретения является упрощение и повышение селективности процесса.
Эта цель достигается тем, что 5-замещенный резорцин формулы ij ОН
НО
: где R - алкил , 30 подвергают взаимодействию с 1-алкокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиеном формулы Ш
НО - d -dHj
где R - алкил ,
в присутствии в качестве катализатор трифторида бора или тетрахлорида олова, в среде органического растворителя, при температуре от -30 до +25°С, предпочтительно при температуре от -30 до .
Процесс проводят в приблизительно эквимолярных количествах исходных компонентов. Однако если желательно, 5-замещенный резорцин можно использовать в избытке 0,1-2 моль.
Процесс проводят в присутствии катализатора, относящегося к классу трифторида бора или тетрахлорида олова. Трифторид бора обычно применяют виде диэтилэфирного соединения, причем предпочтительным катализатором является тетрахлорид олова. Катализатор в реакционную среду обычно вводят в эквимолярном количестве или в количестве, которое несколько превышает эквимолярное в пересчете н-а молярные количества реагентов. Так, например, количество используемого катализатора может находиться в 0,15,0-молярном избытке, если желательно, избыток вводимого катализатора может даже превышать указанный.
В качестве органического растворителя используют галоидированные углеводороды, в частности дихлорметан, хлороформ, 1,1-дихлорэтан,1j2-дихлорэтан, бромметан, 1,2-дибромметан, 1-бром-2-хлорэтан, 1-бромпропан, 1,1-дибромэтан, 2-хлорпропан, 2-йодпропан, 1-бром-2-хлорэтан, бромбензол и 1,2-дихлорбензол; ароматические растворители, в Частности бензол, хлорбензол, нитробензол, толуол и ксилол; простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, метилЭтиловый эфир. Предпочтительно используют бензол.
Обычно процесс практически полностью завершается в период 0,5-8,0 ч, однако проведение реакции в течение более длительных промежутков времени не оказывает нежелательного влияния на процесс.
Вода является предпочтительным компонентом реакционной смеси. Установлено, что выход продукта формулы Т приблизительно на 20-25% повышается в случае добавления воды в реакционную смесь. Для достижения наилучших результатов воду следует использовать в эквимолярных количествах в пересчете на количества реагентов и целевого продукта. Воду можно также,если желательно, вводить
в больших количествах, например в О,1-1,0-молярном избытке.
Целевой продукт формулы I легко выделяют простой промлвкой реакционной смеси водным раствором кислоты, в частности водным раствором соляной кислоты или водным раствором серной кислоты, или же водным раствором основания, или последовательно тем и другим и.водой. В результате последующего выпаривания реакционного растворителя получают DL-6a,10a-цис-дибензо(b,d)пираноновое производное формулы I , которое можно далее подвергать очистке, с/ели желательно, согласно известным методам, например путем хроматографического разделения или кристаллизацией из растворителей, в частности из гексана и циклогексана.
Пример 1. 1-Метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиен.
а)Раствор 33,2 г 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-бензола растворяют в 500 мл этилового спирта и п каплям добавляют в течение 1 ч в перемешиваемый раствор 800 мл жидкого аммиака, содержащего 14,0 г стружек металлического лития и 200 мл тетрагидрофурана. После завершения этой операции добавления 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-бензола в реакционную смесь эту последнюю перемешивают 15 мин. Реакционную смесь разбавляют этиловым спиртом и затем выливают в 1000 г измельченного льда Затем водную реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония и водой и сушат. В результате удаления растворителя получают маслоподобный продуктj который затем подвергают перегонке с получение 22 г 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил-1,4-циклогексадиена с т.кип. 8590°С при остаточном давлении 0,3 мм рт. clT.
б)Получ;ение DL-6a, 10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6 6-димeтил-б,бa, 7, 8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она.
Вводят 5 МП технического раствора бортрифтордиэтилового эфира в виде одной порции в перемешиваемый раствор 504 мг 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-,4-циклогексадиена и 708 мг 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина в 25 мл бензола. Конечную реакционную смесь перемешивают при 5 ч, а затем добавляют в 75 мл 6 и. раствора соляной кислоты. Бензол уда ляют из смеси выпариванием, а затем кислотный раствор несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия и сушат. В результате
удаления рас1ворителя выпариванием при пониженном давлении получают продукт в виде твердого вещества, которое затем перекристаллизовывают из гексана с получением 365 мг DL-6а,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгепГйл )-6,б-диметил-6,6а, 7,8,10,10 а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она с т.пл. 153-158 0.
Пример 2. 01-6а,10а-цис-1-Окси-З-н-пентил-6,6-диметил-6,ба, 7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)nHpaH-9-OH.
Раствор 2,66 г 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексаДиена и 2,9 г 5-(и-пентил)-резорцина, растворенного в 110 МП дихлорметана, под вергают перемешиванию и охлаждению до температуры с одновременным добавлением 4,2 мл тетрахлорида олова в эту смесь по каплям в течение 5 мин. Температуру реакционной смеси повышают от -5 до +2°С в процессе добавления четыреххлористого олова. После завершения процесса добавления тетрахлорида олова реакционную смесь нагревают до температуры приблизительно 24°С и подвергают перемешиванию При этой температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь промывают водой и 1 н. раствором гидрата окиси натрия и сушат. В результате удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении получают маслоподобный продукт, который кристаллизуют из 10 мл н-гексана с получeниJM 450 мг DL-6a,10а-цис-1-окси-З-н-пентил-6,6-диметил-6,ба,7,8,10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она с т.пл. 120-134°С.
Пример 3. DL-6a,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-6 ,ба, 7,8,10 ,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.
После проведения основной части эксперимента примера 1 проводят реакцию 11,8 г 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина с 10,0 г 1-метокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиена в 200 мл дихлорметана, стабилизированного циклогексаном, в присутствии 13 мл тетрахлорида олова. Реагенты растворяют в дихлорметане и охла/х дают до 5°С с последуюгдим добавление по каплям тетрахлорида олова. Затем этой смеси дают нагреться до комнатной температуры с одновременным перемешиванием в течение 7 ч. Этот продукт подвергают обработке добавлением 200 мл воды в реакционную смесь, перемешивают и разделяют слои. Органический слой промывают водой, 2 н. соляной кислотой, водой, дваз;даы 1 н раствором гидрата окиси натрия и наконец дважды водой. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают до сухого состояния. Остаток перекристаллизовывают из гексана с получением 11,0- г DL-6a, 10а-цис-1-окси- 3- (1,1-диметилге11тил ) -6 , 6-диметил-6,6а,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который согласно тонкослойному хроматографическому анализу идентичен продукту примера 1.
Пример 4. DL-6a,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-б,6а,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.
Проводят эксперимент примера 3, но в данном случае смесь охлаждают до температуры -10°С перед добавлением тетрахлорида олова и подвергают перемешиванию в течение 7 ч после добавления,, поддерживая температуру в интервале от . В качестве продукта получают 11,2 г DL-6а,1Оа-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгетил ) -б ,б-диметил-6,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который согласно тонкослойному хроматограФическому анализу идентичен продукту примера 1.
Пример 5. DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.
Повторяют вновь эксперимент примера 3, но в данном случае тетрахлорид олова добавляют при температуре реакционной смеси 5°С и эту смесь перемешивают при температуре интенсивного испарения с обратным холодильником в течение 7 ч после добавления тетрахлорида олова. В качестве продукта получают 9,9 г DL-ба,10а-цис-1-окси-З-(1,1-диметилгептил) -б ,б-диметил-6,6а,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо Cb,3) пиран-9-она, который согласно тонкослойному хроматограФическому анализу идентичен продукту примера 1.
Пример 6. 01-6а,10а-цис-1-Окси-З-(1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.
В основном повторяют эксперимент процесса 1, причем проводят реакцию 4,72 г 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина с 4,32 г 1-этокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиена в 100 мл дихлорметана, стабилизированного циклогексаном. Исходные реагенты растворяют в дихлорметане и охлс1дают раствор до температуры , после чего по каплям добавляют в него б мл тетрахлорида олова. Смесь подвергают перемешиванию при 5°С в течение б ч, после чего реакционную смесь подвергают обработке по аналогии с изло:ленным в примере 3. Остаток суспендируют в 25 мп горячего гексана, резко охлаждают и собирают осадок, представляющий собой 3,65 г DL-ба,10а-цис-1-окси-З-(1,1-диметилгептил ) -б , б-ди.метил-б , ба, 7 , 8 ,10 ,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который тонкослойным хроматографическим анализом идентифицируют как продукт примера 1. Пример 7. 01-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он . Повторяют эксперимент примера б, но в данном случае проводят реакцию резорцина с 4,7 г 1-изопропокси-4-(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогексадиена, используя только 3,5 мл тет рахлорида олова, причем этот тетрахлорид олова добавляют в то время, когда температура реагентов составляет . В качестве продукта полу чают 2,65 г DL-ба,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-б,6а,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибен 30(Ь,d)пиран-9-она, который тонкослойным хроматографическим анализом идентифицируют как продукт примера 1 Пример 8. DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(b,d)пиран-9-он. Раствор 11,8 г 5-(1,1-диметилгеп тил)-резорцина и 10,0 г 1-метокси 4 -(1-окси-1-метилэтил)-1,4-циклогекс дйена в 200 мл дихлорметана техниче кого сорта подвергают перемешиванию и охлаждению до температуры приблизительно в бане из смеси воды со льдом и ацетона. В эту охлажденную реакционную смесь в виде одной порции добавляют 0,9 мл воды и затем по каплям в течение 15 мин 13 fvui те рахлорида олова. В процессе добавле ния тетрахлорида; олова в реакционную смесь температура смеси возрастает от -10 до +5С. Температуру реакцио ной смеси поддерживают в интервале от О до и смесь перемешивают при этом в течение 7 ч. Затем реакц онную смесь промывают водой, 2 н. соляной кислотой и 1 н. раствором гидрата окиси натрия, а затем вновь водой. После сушки промытой реакционной смеси растворитель удаляют из нее -выпариванием при пониженном дав лении, в результате получают продук в виде твердого вещества. Полученно таким образом твердое вещество пере кристаллизовывают из 100 мл горячего н-гексана с получением-15,5 г (83%-ный выход продукта) DL-ба,10а-ЦИС-1-ОКСИ-3-(1,1-диметилгептил)-б , б-диметил-б , ба, 7,8,10, Юа-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она с т.пл. 153-158°С. В результате газожидкостного хроматографического ана лиза определяют, что этот продукт содержит приблизительно 13% DL-тран -изомера. Пример 9. DL-бa,10a-циc-l-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-дим тил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)nnpaH-9-OH. Повторяют в основном эксперимент примера 8, но реакционную смесь при этом охлаждают до температуры с последующим добавлением тетрахлорида олова, причем этот последний добавляют по каплям в течение 30 мин. После добавления смесь перемешивают в течение 7 ч при температуре . В качестве продукта получают 16,8 г DL-ба,10а-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который, как установлено тонкослойным хроматографическим анализом, идентичен продукту примера 1. Пример 10. DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б ,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он. Эксперимент примера 9 по.вторяют, но температура перед добавлением тетрахлорида олова составляет . В результате получают 17,5 г DL-6a,10a-ЦИС-1-ОКСИ-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, который, как установлено тонкослойным хроматографическим анализом, идентифицируют как продукт примера 1. П р и м е р 11. DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-б ,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он. Эксперимент примера 9 повторяют, НО температура перед добавлением тет рахлорида олова составляет -9°С, причем этот последний добавляют по каплям в течение 1 ч. В качестве продукта получают 16,4 г DL-ба,10а--ЦИС-1-ОКСИ-3- (1,1-диметилгептил)-S,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(fa,d)пиран-9-она, который тонкослойным хроматографическим анализом идентифицируют как продукт предыдущего примера. Пример 12.DL-ба,10а-цис-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-6,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибен30{Ь,d)пиран-9-он. Эксперимент примера 8 повторяют, но в данном случае первоначальная температура составляет и тетрахлорид олова добавляют по каплям очень быстро. После завершения этой операции реакционную смесь подвергают нагреванию при температуре интенсивного парообразования с обратным холодильником и выдерживают при этой температуре с одновременным перемешиванием в течение 7 ч. В качестве продукта получают 13,7 г DL-ба,10а-ЦИС-1-ОКСИ-3-(1,1-диметилгептил)-б ,б-диметил-б ,ба,7, 8,10, Юа-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-она, идентичного продукту предыдущих примеров, как устанавливают тонкослойным хроматографическим анализом. Пример 13, DL-ба,10а-цис-1-Окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,6-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-он.
