нием, щелочным или кислым гидролизом и вьщелением целевого продукта в виде основания или соли.
В качестве растворителя предпочтительно используют ароматические углеводороды, из которых наиболее приемлемы бензол, толуол или ксилол.
Из алифатических углеводородов предпочтительно применяют галоидалканы, особенно хлороформ.
Процесс целесообразно проводить . в присутствии основания, такого как карбонат и бикарбонат щелочного металла, амиды щелочных металлов , особенно амид натрия, амины, особенно пиридин, N,N-диэтилэтиламин.
Снятие защитной группы Р может быть осуществлено в соответствии с известными методиками. Если засдитной группой является фенилметил и фенилметоксикарбонил, то она легко удаляется с помощью каталитической гидрогенизации с применением подходящего катализатора, например палладия на активированном угле, а если блокирующей группой является низший алкилоксикарбонил, то ее можно легко удалить кислотным или щелочным гидролизом. Кислотный гидроли может быть проведен с использованием сильной минеральной кислоты, например хлористоводородной, бромистоводородной или серной,а щелочной - с применением спиртовой щелочи, например гидроокиси калия в 2-пропаноле.
Если Аг является фенилом, имеющим только гидроксильные группы или и другие заместители, удобно обеспечивать защиту указанным гидроксильным группам в соответствующих исходных продуктах с помощью подходящей блокирующей группы, такой, как низший алкилоксикарбонил, и при получении соответствуквдего производного целевого соединения, блокирующа группа которого может быть легко удалена щелочным гидролизом с применением, например, разбавленной водной щелочи.
Искомое соединение может быть преращено в фармацевтически приемлемую соль кислоты путем обработки подходящей кислотой, например неорганической, такой, как галогеноводор,од5ная,в частности хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и т.п., или органической кислотой, например уксусной, пропионовой, 2-оксиуксусной, 2-оксипропионовой, 2-оксопропионовой, пропандионовой, бутандионовой, (2)-2-бутендионовой, (Е)-2-бутендионовой, 2-окаибутадионовой, 2,3-оксибутандионовой, 2-гидрркси-1,2,2-пропантрикарбоновой бензойной, З-фенил-2-пропеновой, oL-оксибензолуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбенэолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-6ксибензойной, 4-амино-2 оксибензойной и другими аналогичными кислотами, И, наоборот, соль может быть превращен путем обработки щелочью в свободное основание.
Полупродукты, используемые в качстве исходных продуктов, могут быть получены известными способами.
В приводимых ниже примерах, если специально не указано, количества веществ даны в весовых частях.
Пример 1. Смесь 19 ч 1-{фенилметил )-4-пиперидинона, 11,6 ч. (З-пиридинамина, 120 ч толуола и небольшого объема 2-толуолсульфокислоты интенсивно перемешивают и кипятя с обратным холодильником в течение 5 ч (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем) . После отделения расчетного количества воды растворитель упаривают. Маслообразный осадок растворяют в 800 ч. 2,2-оксибиспропана и раствор упаривают снова. В результате получают 27 ч. (фенилметил) -4-пиперидинилиден -З-пиридинамина в виде желтовато-коричневого масла.
К перемешиваемому раствору 27 ч 1- (фенилметил) -4-пип8ридинилиден -З-пиридинамина в 40 ч. этанол добавляют порциями 3,8 ч. боргидрид натрия. По окончании добавления сме нагревают до . Растворитель испаряют. Маслообразный остаток растворяют в 150 ч. 1 н. хлористоводородной кислоты и фильтруют. Фильтра подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют толуолом. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Твердый остаток промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат, в результате чего получают 14 ч. (фенилметил)-4-пиперидинил -З-пиридинамина в виде бежевого дморфного порошка, т.пл. 131-133 С.
Смесь 20 ч. М- 1-(фенилметил)-4-пиперидинил1-3-пиридинамина, 160 ч метанола, 30 ч. воды и 12 ч. концентрированной хлористоводородной кислты гидрируют при нормальном давлени и температуре 22-39с в присутствии 7 ч 10%-ного палладия на активированном угле. После поглощения расчетного количества водорода гидрогенизацию прекращают. Катализатор фильтруют, а фильтрат упаривают. Маслообразный остаток растворяют в воде. Этот раствор подщелачивают гидроокисью аммония, насыщают тверд карбонатом калия и затем экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси 40 ч. бензола и 32 ч. 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 3 ч. М-(4-пиперидинил)-3-пиридинамина, т.пл. 127-129 0. Пример 2. Смесь 171,2 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксила 159,5 ч. 4-хлорбензоламина, 1520 безводного толуола и несколько кристаллов 4-толуолсульфокислоты перемешивают и нагревают с обратHbJM холодильником в течение 7 ч. (реакционный сосуд снабжен обратным холодильником и водоотделителем) . Толуол испаряют и маслообра ный остаток перегоняют в вакууме, 46 в результате чего получают 192 ч. маслообразного этил-4- О -хлорфенил)-иминоЗ-1-пиперидинкарбоксилата, т.кип. 171-176°С/4 рт.ст. Пример 3. По методике примера 2 при использовании эквивалентного количества подходящего ариламина вместо 4-хлорбензоламипа, применяемого в примере 2, получают соединения, приведенные в табл.1. Таблица 1
2-сг-с н
2,6-{CH,j)2
2-се,б-сНт-СдН,.
i о 5
3,4-(СЕ )j-CgH
4-Вг-С Н4
2,5-{Се),
2-Пиридинил
Пример 4. Смесь 171 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 162 ч. 2,6-дихлорбензоламина,800 ч. ксилола и 1ч. 4-толуолсульфокислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником с использованием водоотделителя. Реакционную смесь упаривают, в результате чего полу- . чают 250 ч. этил-4- (2,6-дихлорфеНИЛ)-имино -1-пиперидинкарбоксилата в качестве остатка.
Пример 5. Смесь 34 ч этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата, 20 ч, 2-пиримидинамина, 8 капель уксусной кислоты и 90 ч. толуола перемешивают и кипятят с обратны холодильником в течение 28 ч с водоотделителем. Реакционную смесь упаривают, в результате чего в качестве оста ка получают 50 ч.этил-4-(2-пиримидинилимино)-1-пиперидинкарбоксилата.
Примерб. К тепловому раствору 192 ч. этил-4-(4-хлорфенил)-ими160-165/0,5-0,6
142-145/0,01
195-200/0,2
145-147/0,01
190-200/0,02-0,03
165-170/0,01-0,02
180-183/0,1
но -1-пиперидинкарбоксилата в 560 ч. метанола добавляют порциями 23,5 ч. боргидрида натрия при 50°С в течение 1 ч. По окончании смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и метанол упаривают.Твердый остаток нагревают с 600 ч. воды и продукт экстрагируют бензолом. Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Маслообразный остаток затвердевает при обработке 2,2-оксибиспропаном. Твердое вещество отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 122 ч. этил-4- (4-хлорфенил)-амино -1-пиперидинкарбоксилата; т.пл. 115-118с.
Пример 7. По методике примера 6 при использовании эквивалентного количества подходящего этил-4-арилимино-1-пиперидинкарбоксилатаполучают соединения, приведенные в табл.2.
ciij- .е
з-се-с н,
2-СЕ , 6-CH..j -F-CfeH
3,4--(ce)2-c,Hj 3-се-с н
4-Br-C H4 2,5-(Ci} C-.Hg 2-Пиримидинкл
Т.КИП. при 0,01 МГ4 рт.ст
Пример 8. К перемешиваемой и кипящей смеси 250 ч. этил-4 (2,6-дихлорфенил)-иминоЛ -1-пипери,цинкар6оксилата в 160 ч. метанола и 160 ч. 2-пропанола добавляют порциями 30 ч боргидрида натрия. По окончании добавления перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 ч. Теплую реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт сушат и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 160 ч. 2,2--оксибиспропана и 160 ч. петролейного эфира, в результате чего получают 96 ч. этил-4- f(2 , 6-дихлорфенил) -аминб -1-пиперидиккарбоксилата, т.пл, 107,2116,.
, П р и м а р 9. Смесь 45 ч. этил-4- f( 2 , 6-диметилфенил) -имино -1-пиперидинкарбоксилата, 0,3 ч. двуокиси платины в 160 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и температуре 24-35 0. После поглощения расчетного количества водорода гидрирование прекращают. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Маслообразный остаток перегоняют и получают 30 ч. маслообразного основания - этил-4- f( 2 , 6-диметилфенил)-амино -1-пиперидинкарбоксилата, Т.КИП. 148-153с/ 0,01 мм рт.ст. Из этого дистиллята. получают гидрохлоридную соль в 1,1-оксибисэтане. Выпавшую твердую соль отфильтровывают и сушат. Получают 28,5 ч. гидрохлорида этил-4- ( 2, б-диметилфенил}--амино}- -пиперидинкарбоксилата, т.тш. 195,.
Смесь 10 ч. этил-4- ( 2,6-диметилфенил) - амино -1-пипери,г111н карбоксила7474243
Т а б л и и а 2
Т.ил. , С
89-93
99 ,5
f 140-142
113,5
72
116,5
107,2-110,3
та и 135 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают при 80-110°С до прекращения выделения двуокиси углерода. Скраьиенную в красный цвет реакцио:нную смесь упаривают в вакууме. Остаток переносят в 56 ч. толуола и последний упаривают сновг
5тем упаривание повторяют из смеси 24 ч, 2-пропанона и 40 ч. метилбензола. Полученный полутвердый остаток растирают в 80 ч. горячего ацетона и после охлаж,цения Быпа,цс1ет твердый продукт. Его отфиньтровывают, промывают последовательно небольшими количествами абсолютного этанола и ацетона и сушат, в результате получают 13 ч N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинамин-дигидробромида, т.пл..
Пример 10, К перег-1ешиваемой и охлаждаемой (в ледяной ванне) смеси 165 ч. этил-4-(2-пиркдинилимино)-1-пиперидинкарбоксилатб и 736 ч. метанола добавляют порциями 29,5 ч. боргидрида натрия (экзотермическая реакция). После заверипения перемешивание продолжают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре. Реакциор{ную смесь упаривают . Остаток суспендируют в 460 ч. воды и суспензию подкисляют концентрированным раствором хлористоводородной кислоты Затем смесь подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагирую толуолом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в соль щавелевой кислоты в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане. Соль отфильтровывают, промывают -2 , 2-оксибиспропаном и высушива -от в вакууме, в результате чего получают 38 ч. оксалата этил-4-( 2-пириду1ниламино)-1-пиперидинкарбоксилата.
Смесь 90 ч. этил-4-(2-пиридиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата, 90 ч. гидроокиси калия и 720 ч. 2-пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 суток. Реакционную смесь упаривают, к остатку добавляют 1000 ч. воды и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2 , 2-оксибиспропанона. В результате получают 13 ч. N-(4-пиперидиНШ1) -2-пиридинамина.
Пример 11. Смесь 7 ч. этил-4-(2-пиримидиниламино)-1-пиперидинкарбоксилата и 120 ч. 48%-но бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток разбавляют водой и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия при охлаждении на ледяной ванне Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток перемешивают в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и переводят в гидрохлоридную соль в 2-г1ропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, в результате чего получают 2 ч. полугидрата дигидрохлорида N-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина, т.пл. 268,5С.
Пример 12. Смесь 32,5 ч. метил-4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5 ч. 1С%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток затвердевает при потираний стенки сосуда в 2,2-оксибиспропаноне. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. В результате получают 20 ч. (25%) метил-4-(фениламино-4-пиперидинкарбоксилата), т.пл. 139,.
Пример 13. К перемешиваемому раствору 58 ч. этил-4- (4-хлорфенил)-амино -1-пиперидинкарбоксилата в 240 ч. бензола добавляйт каплями раствор 46,2 ч. фенилацетилхлорида в 80 ч. бензола при 40-70°С. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение б ч 15 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют . Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната
5 натрия и водой, затем сушат и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 47 ч. этил-4- N- (4-хлорфенил) -N- (фенилацетил)0 -амино3-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 108С.
Пример 14. Следуя методике примера 13 и используя эквивалентные количества соответствукщих
5 производных этил-4-ариламино-1-пиперидинкарбоксилата и арилацетилхлориДа, получают соединения, приведенные в Табл.3.
ТаблицаЗ
Пример 15. К перемешиваемому раствору 8 ч, этил-4 (2 6-диметилфенил) -амино -1-11Иперидинкарбоксилата в 4 ч. пири,цина и 80 ч бензола добавляют по каплям 1,1 ч, фенилацетилхлорида в 40 ч. бензола. После завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч 45 мин. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Бензольную фазу npof/ивают водой, раствором бикарбоната натрия а затем снова водой. После упаривания получают маслообразный остаток, который затвердевает-при растирании в 1,1-оксибисэтане. Получают 5 ч. этил-4- N-(2,6-диметилфенил)- N -(фенилацетил)амино -1 пиперидинкарбоксилата, т.пл. .
Пример 16,К перемешиваемому раствору 15 ч. этил-4 (4--хлорфенил)-аминоЛ-1-пиперидинкарбоксилата, 5,4 ч. N,N-диэтилэтиламина и 160 ч. бензола добавляют по каплям 11,07 ч. 4-метоксибензолацетил5ШОрида при 32-40°С. По окончании добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой, фильтруют .и упаривают в вакууме. Маслообразный
Продолжение.табл.3
остаток кристаллизуют из смеси 56 ч. Ifl -оксибисэтана и 40 ч. гексана. Сырой твердый продукт отфильтровывают и перекрист ллизовывают из смеси бензола и 1,1-оксибИсэтана, в результате чего получают 3 ч. этил-4- IN- ( 4-хлорфенил) -N- ( 4-метоксифенил)-ацетил -амино -1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. .
Пример 17. Смесь 20 ч. этил-4- ,N - { 2-хлорфенил) - N- (фенилацетил )-ам;:но -1-пиперидинкарбоксилата и 300 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 10 мин. Раствор бромистоводородной кислоты удаляют в вакууме и к остатку последовательно добавляют воду и раствор гидроокиси натрия. Свободное основание экстрагируют хлороформом. Последний сушат и упаривают. Твердый остаток промывают 1, l-оксибисэтаном и высудаивают, в результате чего получают 10|,б ч. N-(2-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил) бензолацетамида, т.пл. 135,5°С.Пример 18. Следуя методике примера 17 и используя эквивалентное количество подходящего этил-4-fN-арил-N- (арилацетил)-амино -1-пипери динкарбоксилата, получают соединения приведенные в табл.4.
13
Пример 19. Смесь 5 ч. этил-4- N-(2,6-диметилфенил)-N-(фенилацетил )-ами но -1-пиперидинкарбоксилата в 60 ч 40%-ного раствора бромитоводородной кислоты нагревают до тех пор, пока не прекращается вьвделение двуокиси углерода. Нагревание продолжают в течение 15 мин при 80120°С. Реакционную смесь упаривают. Твердый остаток промывают последовательно толуолом и ацетоном и сушат, в результате получают 4,1 ч. N-(2,6-диметилфенил)-N-(4-пиперидинил)-бензслацетамидгидробромида, т.пл. 251,.
Пример 20. Смесь 10 ч. этил-4- N-(4-хлорфенил)-N-(фенилацетил) -аминр -1-пиперидинкарбоксилата и 125 ч. ледяной уксусной кислоты, предварительно насыщенной газообразным бромистым водородом, перемешивают и нагревают в течение 9 ч 45 мин при 62С. Реакционную смесь охлаждают и ледяную уксусную кислоту упаривают в вакууме. Полутвердый остаток разбавляют 150 ч. воды, подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют хлороформом.
74742414
Таблица 4
Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают. Маслообразный остаток
g растворяют в 56 ч. 1,l-оксибисэтана и отфильтровывают твердое основание. Его переводят в гидрохлоридную соль обычным путем в 1, l-оксибисэтане и ацетоне, в результате
получают 4 ч. гидрохлорида N-(4-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 206,5°С.
Пример 21. Следуя методике примера 20 и используя эквивалентное
0 количество подходящего этил 4- N-арил-N-(арилацетил)-амино -2-пиперидинкарбоксилата в качестве исходного продукта, получают следующие соединения:
N-(2,6-диметилфенил)-N-(4-пипе128°С;ридинил) -2-тиофенацетамид, т.пл
N-(4-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил )-2-тиофенацетамид-гидрохлорид, т.пл. 201,5°с;
0гидрохлорид 4-хлор-М-(4-хлорфенил) -N-(4-пиперидинил)-4-бензолацетамида, т.пл. 222С,
N-(4-хлорфенил)-4-метил-М-(4-пиперидинил)-бензолацетамид, 5 т.пл. .
Пример 22,К перемешиваемой кипящей смеси 48 ч. 1-(1-метилэтил)-4-пиперидино 1аг 1 ч. 4-толуолсульфокислоты и 540 ч. толуола добавляют по каплям раствор 30 ч. анилина в 90 ч, толуола. Посл
. завершения добавления смесь перемешивают и кипятят с обратньзм холодильником в течение 3 ч с водоотделителем. Реакционную смесь упаривают, в результате получают 72 ч, N- l - (1 -метилэтил) -4 пиперидинилиденЗ-анилина в качестве остатка.
К перемешиваемому и aarpeToiviy (30-40С) раствору 72 ч, (l-метилэтил)-4-пиперидинилиденД-анилина в 480 ч. метанола добавляют порциями 20 ч. боргидрида натрудя. После завершения добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре еще в течение ночи, Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют Б воде. Раствор экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой и подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты. Водную кислотную фазу подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия до рН 9 и продукт экстрагируют 4-метиЛ 2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и
.упаривают. Остаток перегоняют (т.кип. 135-140С/0,2 мм.рт.ст.) и дистиллят кристаллизуют из патролейного эфираf в результате чего получают 21 ч. 1 (1-метилэтил)-N - , -фенил-4-пиперидина., т , пл . 69 З
Пример 23. К теплому (400с раствору 12 ч. гидроокиси калия в 240 ч. 2-пропанола добавляют 21 ч. этил-4- (4 хлорфенил) - N С(4 метоксифенил)-ацетил -аминоз-1-пиперидинкарбоксилата, смесь перемешива ют и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч. Реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток переносят в воду и водный раствор подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной
.кислоты. Кислый раствор промывают 1,1-окснбисэтаном, подщелачивают гидроокисью натрия и свободное основание экстрагируют толуолом. Последний сушат, фильтруют и упаривеиот Остаток растворяют в 1Д-оксибисэтане и после кр 1сталлизации получают 10 ч. N-(4-хлорфенил)-4-метокси-N- (4-Пиперидинил) -бензолацетамида, т.пл. 129,5°С.
П р и м е р 24. К перемешйвае.MOMi и теплому {40с) раствору 12 ч, гидроокиси калия к 200 ч. 2-пропаиола добавляют 21 ч. этил-4- IN- ( 4 хлорфенил) -N- f( 3-метоксифенил)-ацетилJ-aMHHOj-1-пиперидинкарбоксилата, смесь перемешивают и кипятят с обратныг холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охланздают, фильтруют и упаривают. Полутвердый остаток подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, пром ывают 1,1-оксибисэтаном и водную кислую фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия. Свободное основание экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 1,1--окси5исэтана и -гексана, в результате чего получают 7,8 N-{4-хлорфенил)3-метокси-N -(4-пиnepj-щинил) -бензолацетамида,т.пл. 85/7°С.
Пример 25. 52 ч. 2-бромпропана, 19 ч. N-(4-пиперидинил)-3-пиpидинaгv инa, 33,3 ч. карбоната натрия, 3 ч. йодида калия и 720 ч. 4 метил-2-пентанона перемешивают и смесь кипятят с обратным холодильником в течение, 24 ч. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Остаток чистят на хроматографической колонке с силикагелем с использованием метанола в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибиспропана, в результате чего получают 1,5 ч. N- D-(1-мeтилэтил)-4-пипepидинилЗ-3-пиpидинaминa, т.пл. 100,7°С.
Пример 26. По методике примера 25, используя эквивалентные количества соответствующих бporvшдa и 4(ариламино)-4-Х-пиперидина в качестве исходных продуктов и проводя реакцию в указанном в табл.5 растворителе, получают соединения в виде свободных оснований или в виде гидрохлоридов после обработки хлоритоводородной кислотой, приведенные в т абл.5 ,
Н
Фенил
CH
Фенил
3-Пиридинил нтан
2-Пиридинил
Фенил
То же
Пример 27. К перемешиваемой смеси 15 ч. N -(4-хлорфенил)-4-пиперидинамина, 12 ч. N,N-диэтиламина в 130 ч. бензола прикапывают раствор 10,3 ч. З-бром-1-пропена в 70 ч. бензола. После завершения добавления смесь перемешивают вначале в течение 20 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 40 ми при кипячении с обратным холодильником. Остаток переносят в 1,1-оксибисэта,н и обрабатывают активированным углем. Последний отфильтровывают и 1,1-оксибисэтан упаривают снова, в результате чего получают 2,9 ч N-(4-хлорфенил)-1-(2-пропенил)-4-пиперидинамина, т.пл. .
Пример 28. К теплой ( -40°С перемешиваемой смеси 5 ч. N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинамина, 5 карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида Ксшия в 120 ч. бензола прикапывают раствор 5,1 ч. 1-йодпропана в 80 ч. бензола. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 40 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют 50 ч. воды. Маслообразный остаток перегоняют,в результате чего получают 10,2 ч. М-(2,6-диметилфенил) -1-пропил-4-пиперидинaj-MHa т.кип. ,2 мм рт.ст.
Таблица 5
COOC,j,Hy 2Нсе-Н,О
148,6 Метилизопропилкетон
2НСе-1/2Н,О 168,7 То же
СООСН,
Пример 29. К 0,5 ч. раствора 2 ч . тиофена в 40 ч. этанола до5бавляют 2 ч. циклопентанона, 5,5 ч. N-(4-пиперидинил)-2-пиримнцинамина и 120 ч. метанола и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10%0ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в 4-метил-2-пентанон в смеси сне5большим количеством хлороформа,, промывают дважды разбавленным раствором гидроокиси натрия, сушат, фильтруют и упариваоот. Остаток кристаллизуют из 2 ,2-оксибиспропана.
0 Продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 2,3 ч. N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-2-пиримидинамина, т.пл. 118 С.
Пример 30. КО,5ч. раст5вора 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола добавляют 4 ч. ацетона, 4,5 ч. N-(4-пиперидинил)-2-пиримидинамина и 120 ч. метанола, затем гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с добавлением 2 ч. 10%0ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в три5
хлорметане. Раствор последовательно промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат , фильтруют и упаривают,в результате чего получают 3 ч. - 1-{1-метилэтил) - 4 - пиперидинил1-2-пиримидинамина..
Пример 31. К перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником суспензии 2 ч. алюмогидрида лития в 120 ч, 1,1 оксибисэтана прикапывают раствор 13 ч. этил-4- м-(2,б-диметилфенил)-амине -1-пиперндинкарбоксилата в 40 ч. 1, бисэтана. По окончании добавления перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до и добавляют 7 ч. воды. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1,1-оксибисэтаном и фильтрат упаривают Маслообразный остаток перегоняют, в результате чего получают 5,8 ч. N- (2,б-диметилфенил)- -метил-4-пиперидинамина,т.кип. ЭО-ЭЗ С/О,003 мм рт.ст. При стоянии дистиллят затвердевает в N-(2,б-диметилфенил)1-метил-4-пиперидинамин с т.пл. .
Пример 32. К перемешиваемой суспензии 5ч. N-{4-хлорфенил)-N- (4-пипepидинил).-бeнэoJ aueтaмидa, 5 ч. карбог- ата натрия, нескольких KpHCTajDioB йодида калия в 200 ч. бутанола добавляют каплями 4 ч. 2-бромпропана при комнатной температуре. По окончании добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 Затем добавляют вторую порцию 4 ч. 2-бромпропана и перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение еще 19 ч. Далее реакционную смесь охлаждсшзт, фильтруют и фильтрат упаривают. Из маслообразного основания обычным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане и ацетоне. Твердую соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси ацетон - 2-пропанол, Б результате чего получают 2 ч. N - ( 4-хлорфенил ) - N - р - ( 1 -метил этил) -4-пиперидинил}-бензолацетамид-гидрохлорида, т . пл .
Пример 33. По методике примера 33, используя эквивалентное количество подходящих бромида и N-apил-N-(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходного продукта, получают следующие соединения в виде гидрохлоридов, приведенные в табл.6.
Таблица 6
Пример 34. К переме аиваемо теплой (40с) смеси 5 ч. N-(4-хлорфенил)- N -(4-пиперидинил)-бенэолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия и 200 ч. н-бутанола добавляют 3,75 ч. бромциклопентана, затем перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч 30 мин Далее добавляют вторую порцию из .5 ч. бромциклопентана и перемешивание и кипячение с обратным холодильником продолжают еще 30 мин. Реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. МаслообПродолжение табл.6
разный остаток затвердевает при растирании в 1,1-оксибисэтане.Твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 1,1 ч. Н-(4-хлорпентил)-N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-бензолацетамида,т.пл. 139,.
Пример 35. По методике примера 34, используя эквивалентные количества соответствующих бромида и М-арил-М-(4-пиперидинил)-арилацетамида в качестве исходных продуктов, получают соединения, приведенные в табл.7.
Таблица 7
О
-X X
-
2,5-(ce)fe-C,K,,
н
2,6-(ce)
сп
сн
2-ce-CfcH4
4-се-СеН4
нтан
4-се-СбН4
4-се-с Н4
4-Cg-C H
4-се-с Н4
Пример Jb.K перемешиваемо при кипячении с обратным холодильником смеси 5 ч, N-(4-хлорпентил)-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. бикарбоната натрия и 200 ч, бензола добавляют порциями 6,7 ч. бромметилциклопропана и перемешивание и кипячение продолжают в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают. Полутвердый остаток растворяют в смесь бензол - 1,1-оксибисэтан. Нерастворившиеся примеси отфильтровывают, фильтрат упаривсшт снова. Из маслообразного свободного основания получают обычным путем гидрохлорид, после кристаллизации неочищенной соли из смеси хлороформ 1,1-оксибисэтан получают 1,5 ч. N-(4-хлорфенил)-N- р-(циклопропилметил)-4-пиперидинил -бензолацетамид-гидрохлорида, т.пл. 224 С.,
Пример 37. К перемешиваемому раствору 5ч, N-(4-хлорфенил)-N-(4-пиперидинил)-бензоладетамида, 3,8 ч. N,М-диэтилэтиламина в 200 ч. бензола добавляют порциями 5 ч. З-бром-1-пропена. После завершения добавления смесь нагревают в течение 21 ч при 50-60°С. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают последовательно водой раствором бикарбоната натрия и водой, сушат карбонатом калия и упаривают. Маслообразный остаток переводят в гидрохлорид в 1Д-оксибисэтанё и ацетоне, в результате чего получают 4 ч. гидрохлорида N-(4-хлофенил) N- 1 - (2-пропенил)-4-пипери- у динилЗ-бензолацетамида,т.пл. 225,5
Продолжение табл.7
Т,пл. , с
к-с-га -Аг,,
102,5 129,1 87,5 133,1 128,6 157,5 155,0 143,5
Пример 38. По методике примера 37, используя эквивалентное количество соответствующего N-арил-N-(4-пиперидинил)-арилацетамида, получают гидрохлорид М-(2,6-диметилфенил) -N- 1-(2-пропенил) -4-пи- , перидинилЗ-2-тиофенацетамида, т.пл. 203,, и гидрохлорид N-(2,6-диметилфенил)-N- t (2-пропейил)-4-пиперидинил -бензолацетамида, т.пл. 214°С.
Пример 39. К теплой суспензии 5 ч. М-(4-хлорфенил)-N-(4-пипepидинил -бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия в 200 ч н-бута нола добавляют 4 ч. 2-хлор-2-метилпропана при 30-40 с. Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодилником в течение 140 ч, в это время добавляют 35 ч. 2-хлор-2-метилпропана, через 15 ч - 4 ч, 2-хлор-2-метилпропана, по прошествии следующих 8 ч - 10 ч, затем через 16 ч - 11 ч и, наконец, через 47 ч - 10 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Полутвердый остаток растворяют в смеси толуол-дметоксиэтан-1,1-оксибисэтан.Раствор отфильтровывают от примесей и фильтрат снова упаривают. Из маслообразного остатка обычным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане; после перекристаллизации неочищенной твердой соли в ацетоне получают 0,9 ч. N-(4-хлорфенил)-N- 1-(1-диметилэтил)-4-пиперидинил3-бензолацеамид-гидрохлорида, т.пл. 221 С.
Пример 40. Смесь 4 ч. йодэтана, 5 ч. N-(2,6-диметилфенил)-N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов йодида калия в 200 ч. бензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 23 ч. Реакционную массу фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана, в результате чего получают 2 ч. N-(4-хлорфенил)-м-(1-этил-4-пиперидинил) бензолацетамида, т .шт. 86, 5°
Пример 41. По методике примера 40, используя эквивашентное количество соответствующего Н-арил-Н-(4-пиперидинил)-арилацетамда, получают гидрохлорид 2-хлор-N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида,т.Ш1.234, N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил ) 3-метилбензолацетамид, т.пл, 78,5°С, N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-4-метилбензолацетамид,т .пл. , N-(4-хлорфенил) -N- ( 1-этил-4-пиперРщинил)-4-фторбензолацетамид, т.пл. 62,.
Пример 42. к перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником смеси 5 ч. 4-хлор-И-(4-хлорфенил)- N -(4-пиперидинил)-бензолацетамида, 5 ч. карбоната натрия, 0,4 ч. йодида калия и 200 ч. бутанола добавляют 4,7 ч. 1-йодпропана и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Затем добавляют вторую порцию из 4,5 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кипячение продолжают в течение 27 ч 30 мин. Далее реакционную массу охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают. Полутвердый остаток растворяют в толуоле. Раствор отфильтровывают от нерастворившихся примесей и фильтрат упаривают снова Остаток кристаллизуют из 1,1-оксибисэтана при и получают 0,9 ч. 4-хлор-М-(4-хлорфенил)-N-.O -пропил-4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. 118,бс.
Пример 43. К перемешиваемому раствору 4 ч. N-(4-хлорфенил)N-(4-пиперидинил)-бензолацетамида и 3 ч. N,N-диэтиламина в 200 ч. бензола добавляют порциями 4 ч. 1-йодпропана и все перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 47 ч. Затем добавляют вторую порцию из 4 ч. 1-йодпропана и перемешивание и кипячение продолжают еще 20 ч 20 мин. Реакционную массу охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Из маслообразного основания известным путем получают гидрохлорид в 1,1-оксибисэтане.
Выпавшую твердую соль отфильтровывают и сушат, в результате чего по1учают 3,5 ч.N-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил)-бензолацетамид-гидрохлорид а, т .пл. 233,. Пример 44. По методике
примера 43, используя эквивалентное количество соответствующих йодашкана и М-арил-М-(4-пиперидинил)-арилацетамида получают следующие соединения:
гидрохлорид N-(2,6-диметилфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-2-тиофенацетамида, т.пл. 258°С;
гидрохлорид N-(4-хлорфенил)-Nе -(1-этил-4-пиперидинил)-2-тиофенацетамида,т.пл. 220,.
гидрохлорид N-(4-хлорфенил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. ,
гидрохлорид 4-хлор-Ы-(4-хлорфе0 нил)-N-(1-этил-4-пиперидинил)-бензолацетамида, т.пл. ,
N-(4-хлорфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидинил)-2-тиофенацетамид, т.пл. 24lc.
5 Пример 45. Смесь 4,5 ч. N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-2-пиримидинамина, 3,4 ч. З-метилбен- золацетилхлорида, 2 ч. карбоната натрия и 180 ч. ксилола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Затем прикапывают еще 9 ч. 3-метилбензолацетилхлорида. После завершения добавления перемешивание и кипячение продолжают еще 67 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют к ней воду и разделяют слои. Органическук фазу экстрагируют разбавленным раствором хлористоводородной кислоQ ты. Комбинированные водные фазы промывают бензолом и подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия при охлаждении на ледяной ванне. Продукт дважды экстрагируют хлос роформом. Затем объединяют экстракты, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в щавелевокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и дважды кристаллизуют, вначгше из этанола, а затем из метанола, в ре зультате чего получают 1 ч. N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-3-метил-N-(2-пиримидинил)-бензолацетамид-оксалата, т.пл. 204,1 С.
Пример 46. Следуя методике примера 45 и используя эквивалентные количества соответствующих М-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединения в виде основания или в виде соли кислоты после обработки подходящей кислотой, приведенные в табл.8.
Пример 47. Смесь 5 ч.метил-1- (1-метилэтил) -Ц- (фенилш лино) -4-пиперидинкарбоксилата, 24 ч.4-хлорбенэолацетилхлорида, 4 ч. карбоната натрия и 180 ч. ксилола перемешивают и кипятят с обратшам холодильником в течение 32 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и получают три слоя; масляную и водную фазы подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют 4-метнл-2-пентаноном. Экстракт прог-мвают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в щевелеТаблица 8
вокислую соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси 2-пропанол - 2,2-оксибиспропан, в результате чего получают 5 ч. (48%) оксалата метил-4-{н-(4-хлорфенил)-ацетил-К-фениламино -1-{1-метилэтил)-4-пиперидинкарбоксилата, т,пл.Г54,2С.
Пример 48. Следуя методике примера 47 и используя эквивалентные количества соответствукхцих 4-ариламино-4-пиперидинкарбоксилата и
60 арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединения в виде свободного основания или в виде соли после обработки подходящей кислотой, приведенные в табл.9.
/:9
Пример 49. К перемешиваемой смеси 4,4 ч, 1-(1-метилэтил)-N-фенил-4-пиперидинамина, 5,3 ч. карбоната натрия и 180 ч. бензола добавляют по каплям 5 ч. бензолацетилхлорида. По окончании добавления перемешивани продолжают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную массу охлаждают,промывают последовательно водой,раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в гидрохлорид в 2,2-оксибиспропане и 2-пропаноле. Выпавшую соль отфильтровывают и
747424
30 Таблица
кристаллизуют из смеси 2-пропанол - 2,2-оксибиспропан, что дает 2,5 ч. N- l - (1 -метилэтил) -4-пиперидинилЗ-М-фенилбензолацетамид-гидрохлорида, т.пл. 184,
Пример 5Q. Следуя методике примера 49 и используя эквивгшентные количества соответствующих N арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных продуктов, получают соединения в виде основания или в виде соли после обработки соответствующей кислотой, приведенные в табл.10.
Пример 51. Суспензию 1,25 ч. амида натрия в 56 ч. бензол перемешивают в атмосфере азота и нагревают до . Затем добавляют по каплям раствор б ч. Ы-(4-хлорфенил)- 1 -(1гметилэтил)-4-пиперидинамина в 56 ч. бензола. По окончании добавления смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником JB течение 16 ч 45 мин. Затем смесь охлаждают до и добавляют к ней смесь 7,8 ч. 3,4-дихлорбензолацетилхлорида в 88 ч. бензола.После перемешивания и кипячения с обратны холодильником в течение еще 2 ч реакционную массу охлаждают и добавляют к ней 80 ч. воды, затем подкисляют разбавленным раствором
Таблица 10
хлористоводородной кислоты. Водную кислую фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия и свободное основание экстрагируют хлороформом Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в смеси 80 ч. 1,1-оксибисэтана и 120 ч.гек Sо
J3 сана. Раствор охлаждают до -10 С и оставляют при этой температуре на ночь, далее отфильтровывают от нерастворимых примесей и фильтрат упаривают снова. Остаток растворяют в 120 ч. 1,1-оксибисэтана,обрабатывают актив 1рованным углем, фильтруют и упаривают.Остаток кристаллизуют из гексана при , в результате чего получают 2,2 ч.
§5 3 , 4-дихлор-М-( 4-хлорфенил) -N- 1 - ( 1 -метил)-4-пиперидииил1-бензолацетам да, т.пл. 101,7°С. Пример 52. Следуя методике примера 51 и используя эквивалентны количества соответствующих N-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлори да Б качестве исходных продуктов, получают следующие соединения в вид основания или в виде соли после обработки соответствующей кислотой: 4-бром-Н-(4-хлорфенил)-К- l - (1 -метилэтил)-4-пиперидинил -бензолацетамид, т.пл. 118,1°С; гидрохлорид 4-хлор-М-(2,6-димети фенил)-N- l -(1-метилэтил)-4-пиперид нил -бензолацетамида, т.пл. 268,2°С N -(4-хлорфенил)-4-(1-метилэтил) N- 1 -(1-метилэтил)-4-пиперидинилЗ-бензолацетамид, т.пл. 104,. Пример 53. 5 ч. 4-хлор-М-{4-хлорфенил)- N - fl -(1-метилэтил)-4-пиперидинилЗ-бензолацетамида рас воряют в смеси 60 ч. 1,1-оксибисэтана и 16 ч. ацетона. Полученный раствор подкисляют насыщенным раст ром хлористого водорода в 2-пропан ле. Выпавшую соль отфильтровывают и сушат, что дает 7,5 ч. 4-хлор-М- ( 4-хлорфенил) - N - l - {1 -метилэтил) -4-пиперидинилl-бeнзoлaцeтaмид-гидpoxлopидa, т.пл. 266,. Пример 54.6ч. (l-метилэтил)-4-пиперидинил -N-фенил -2-тиоенацетамида (Е)-2-бутендиоата переводят в свободное основание путем обработки разбавленным раствором гидроокиси натрия. Проду экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой,сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в оксалат в 2-пропаноле. Соль отфиль ровывают и сушат, что дает 3,2 ч. N- l - (1-мет ил этил ) -4-пиперидин ил} N -фенил-2-тио1)енацетамид-оксалата, т.пл. 167,4°С. Пример 55. Из водного рас вора 2,8 ч. дигидрохлорида N-(2,6-диметилфенил) -N- (1-пропил-4-пипер НИЛ)-2-тиофенацетамида свободное -основание выделяют подщелачиванием раствора бикарбонатом натрия. Своб ное основание экстрагируют 1,1-оксибисэтаном. Экстракт сушат и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в 56 ч. гексана и после охлаждения до выпадает твердое основание. Его отфильтровывают и сушат, в результате чего получаю 1,6 ч. N-(2,6-диметилфенил)-N-(1-пропил-4-пиперидииил)-2-тиофенаце амида, т.пл. 62,5°С. Пример 56. Из 3,9 ч. (Е)-2-бутендиоата N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-3-метил-N-(3-пиридинил)-бензолацетамида основание выделяют с помощью разбавленного рас вора гидроокиси натрия. После экст рагирования 2 , 2-оксибисг ропаном экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток переводят в оксалат в этаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол - 2,2-оксибиспропан, в результате чего получают 3 ч. оксалата N-(1-циклопентил-4-пиперидинил)-3-метил-N-(3-пиридинил)-бензолацетамида, т.пл. 19 2, 6с. Пример 57, а) Смесь 50 ч. 4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамида и 600 ч. концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема 400 ч., в результате чего выпадает осадок. Его отфильтровывают, промывают водой и ацетоном, сушат, что дает 43 ч. дигндрохлорида 4-(фениламино)-1-(феиилмстил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 261-263 С (с разл.). б)Смесь 19 ч. дигидрохлорида 4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, 14,4 ч. серной кислоты и 64 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель декантируют. Остаток растворяют в воде. Водный раствор подщелачивают гидроокисью аммония и экс грагируют смесью метилбензол - 2,2-оксибиспропан. Объединенные органические соли сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток растворяют в 200 ч. 2,2-оксибиспропана и в раствор пропускают газообразный хлористый водород. Выпавший гидрохлорид отфильтровывают, промывают 2-пропанолом, снова отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 11,5 ч. дигидрохлорида этил-4-(фениламино) - 1 -(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 212-214 , 4с . в)К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником раствору 101,4 ч. этил-4-(фениламино)- 1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в 640 ч. сухого бензола добавляют по каплям раствор 172 ч. 70%ного дигидробис-(2-метоксиэтокси)алюмината натрия в 160 ч. сухого бензола. По окончании добавления, перемешивание продолжают еще 2 ч 30 мин при 80 с. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду со льдом, подщелачивают раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют бензолом. Экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переводят в гидрохлорид в 2-проп.аноле и после охлаждения продукт отфильтровывают. Его еще раз кипятят в ацетонитриле и соль
снова отфильтровывают после охлаждения. Обычным путем выделяют свобоное основание.После экстрагирования 1,1-оксибисэтаном последний прог-олваит водой, сушат и упаривают, что дает 56,6 ч. 4-(фениламино)- 1 -(фениметил )-4-пиперидинметанола в виде маслообразного остатка.
г)к раствору 32 ч. 4-(фениламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинметанла в 90 ч. бензола добавляют 0,2 .ч хлорида N,N,N-триэтилбензолметилам лония и 150 ч. 60%-ного раствора гидроокиси натрия. После интенсивного перемешивания добавляют по каплям 10,9 ч. диметилсульфата при температуре ниже 30 С. По окончании добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин, :а после добавления второй порции из 2,6 ч. диметилсульфата - в течение 1ч 30 IVBIH. Реакционную смесь охлаждают в воде
со льдом и добавляют 200 ч. воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, применяя смесь хлороформ - 3%-ный метанол, насыщенный аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают, элюент упаривают и в результате получают 24,8 ч. 4(метоксиметил)-М-фенил-1-(фенилметил)-4-пиперидинамина.
д)Смесь 10 ч. 4-.(метоксиметил)-N-фeнил-l-(фенилметил)-4-пиперидинамина и 200 ч. уксусной кислоты гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Маслообразный остаток растворяют в воде, охлаждают и подщелачивэлот гидроокисью аммония . Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси (90:10 по объему) хлороформ - метанол, насыщенный газообразным аммиаком. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, что дает 4,5 ч. 4-(метоксиметил)-М-фени -4-пиперидинамина.
е)Сглесь 10 ч. 2-бромпропана, 9 ч. 4-(метоксиметил)-М-фенил-4-пиперидинамина, 4,9 ч. N,М-диэтилэтиламина и 72 ч. N,N-диметилацет,амида перемешивают и кипятят с об|ратным холодильником в течение 10,25 ч. После рхлаждения образовавшийся гидробромид М,Н-диэтилэтиламина отфильт.1овывают и фильтрат разбавляют водой. Продукт экстрагируют ксилолом. Экстракт тщательно промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографической колонки с силикагелем с применением в качестве элюента смеси хлороформ - метанол ( 90:10), Чистые фракции собирают и элюент упаривают в результате чего получают 5,7 ч. (42,6%) 4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил)- N-фенил-4-пиперидинамина.
ж) К перемешиваемой смеси 5,5 ч. 4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил )-N-фенил-4-пиперидинагу1ина к 56 ч. бензола добавляют по каплям раствор 13,8 ч. бензолацетилхлорида в 45 ч. бензола при 26-32 С. По окончании добавления перемешивание продолжают сначала в течение 1 ч при 26-32 С,
а затем в течение 3,6 ч при 38-55с После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают и переводят в гидрохлорид в смеси 2-пропанол - ацетон (5:1 по объему). Соль отфильтровывают и растворяют в абсолютном этаноле. После вы.церживания при комнатной температуре выпавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат, что дает 1,05 ч. гидрохлорида N- 4-(метоксиметил)-1-(1-метилэтил ) -4-пиперидинил 1- -фенил бен золацетамида, т . пл . 249,lc.
Пример 58. По методике стадий 1-4 примера 57, используя эквивалентное количество соответствующего дналкилсульфата на стадии г), получают следующие полупродукты:
4-(метоксиметил)-N-(3-метилфенил)- 1 -(фенилметил)-4-пиперидии амин
4-(метоксиметил)-N-(4-метилфенил) - 1 -(фенилметил)-4-пиперидинамин
4-(метоксиметил)-N-(2-метилфенил)- 1 -(фенилметил)-4-пиперидинамин
И-(4-фторфенил)- 4 -(метоксиметил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинамин;
4-(этоксиметил)- N-фенил- -(фечилметил) -4-пиперидинамин;
4-(этоксиметил)-N-(4-фторфенил)-1 -(фенилметил)-4-пиперидинамин.
Пример 59. Следуя методике стадии ж) примера 57 и используя эквивалентные количества соответствующих М-арил-4-пиперидинамина и арилацетилхлорида в качестве исходных материалов, получают следующие продукты:
(метоксиметил)-1 -(фенилметил) -4-пиперидинил -N-фенилбензолацетамид;
N- 4-(метоксиметил)-1-(фенилметил) -4-пиперидинил -N-(3-метилфенил)-бензолацетамид/
(метоксиметил)- 1 -(фенил- етил) -4-пиперидинилЗ-М- (4-метилЬенил) -бензолацетамид,
N- 4- (метоксиг/1етил) - 1 - {фенил-. метил)-4-пиперидинилЗ-М-(2-ме илфенил)-бенэолацетамид,
N- 4-(фторфенил)-N-(4-метоксиметил)- 1 -(фснилметил)-4-пиперидини-бенэолацетамид;
N (этоксиметил)- 1 -(фенилметил )-4-пиперидинил -N-фанилбензоацетамид,
(этоксиметил)- 1 -(фенилметил) -4-пиперидинил -N-(4-фторфенил)-бензолацетамид)
N- 4-(метоксиметил)--1 - (фенилметил)-4-пиперидинилЗ-М-фенил-4-метибензол ацетамид)
N- |4-(метоксиметил)- 1 -(фенилметил)-4 пиперидинил -М-фенил-4-метосибензолацетамид;
N- 4-(метоксиметил)- 1 -(фенилметил)-4 пиперидинил -М-фенил-2-тиофацетамид.
Пример 60. По методике стдии ж) примера 57, исходя из соответствующих исходных, получают следующие соединения:
N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинил - N -фен ил бензолацетамид,
N- -(метоксиметил)-4-пиперидинил -N- (3-метилфенил)-бензолацетамид ,
N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинилJ - N- (4-метилфенил) -бензолацетамид ;
N- (4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -N-(2-метилфенил)-бензолацетамид;
(фторфенил)-N-4-(метоксиметил) -4-пиперидинил -бензолацетамид ;
N- 4-(этоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенилбензолацетамид;
N- 4-(этоксиметил)-4-пиперидинил -N- (4-фторфенил)-бензолацетамид ;
N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенил-4-метилбензолацетамид
N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинил -N-фенил-4-метоксибензолацетамид)
N- 4-(метоксиметил)-4-пиперидинил - М-фенил-2-тиофенацетамид.
Пример 61. К перемешиваем смеси 7,5 ч. N-(4-хлорфенил)-2-(1-метилэтил)-4-пиперидинамина и 80 4-метил-2-пентанона добавляют по каплям 9 ч. карбоната 4-(2-хлор-2-оксиэтил)-фенил -этила. По окончании добавления смесь кипятят с обратным холодильником и затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После охлаждения выпавший продукт отфильтровывают и перемешивают в течение 30 м в смеси щелочной воды и хлороформа скои разделяют. Органическую фазу
сушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси хлороформ - метанол (90:10 по o6beNiy) Чистые фракции собирают и элюент упаривают, в результате получают 5,5 ч. карбоната |4- 2- (4-хлорфенил) - 1 - (1-метилэтил)-4-(пиперидинил)амино-2-оксол этил -фенил -этила.
Смесь 5,5 ч. карбоната (4-хлорфенил)- 1 -(1-метилэтил)-4-(пиперидинил)-амино-2-оксоэтилЗ-фенилi-этила и 50 ч. 10%-ного раствора гидроокиси натрия перемешивают в течение 90 мин при 45°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют уксусной кислотой до рН 5,5-6,0. Продукт экстрагируют
0 хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии на.колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси хлороформ - метанол (80:20 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Маслообразный остаток переводят в гидрохлорид в 4-метил-2-пентаноне. Соль отфильтровывают и сушат в вакууме в течение 12 ч при 60°С, что дает 1,9 ч. моногидрохлорида N-(4-xлopфeнил)-4-oкcи-N- jl-(1-метилэтил)-4-пиперидинил -бензолацетамида,
5 т.пл. 242,9°С.
Формула изобретения Способ получения N-apил-N-(1-L-4-пиперидинил)-ацетамидов общей формулы
Jb.
lfC-CHj-ATi
I It r 0
где L - водород, C -С -алкил,
Су-С -циклоалкил, циклопропилметил или пропенил; А г - незамещенный фенил или
фенил, замещенный одним или двумя галоидами или
.-алкилами, пиридинил или 2-пиримидинил; Aq - незамещенный фенил или
фенил, замещенный одним или двумя галоидами,
метилами, гидроксилами или метоксигруппами, тиенил, X - водород, .; -алкоксикарбонил или метоксиметил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы
X
vJXjjHUH-APгде L, Ar и X имеют вьлшеуказ анньг значения или L является Зсщитной группой Р, когда L в целевом продукте - водород, подвергают ацилированию арилаце тилгалогенидом Y-Й -еНг-Аг, где Аг| имеет вышеуказанные значения или имеет защитную группу для оксипроизводных, Y - галоид, в инертном в условиях реакции растворителе с последукхцим выделением целевого продукта в виде основания или соли или снятием защитных групп каталитическим гидрированием, щелочным или кислым гидр лизом и выделением целевого продук та в виде основания или соли. 2.Способ по П.1, отличаю щийся тем, что в качестве растворителя используют ароматичес кие углеводороды. 3.Способ по п.2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве ароматического углеводорода исполь зуют бензол, ТОЛУОЛ или ксилол,, 4. Способ по п,1, о т л и ч а щ и и с я тем, что в качестве рас ворителя используют галоидалканы. 5.Способ по п.4, отличаю щийся тем, что в качестве гал алкана используют хлороформ. ,, 6.Способ по пп.1-5, о т л ичающийся тем, что процесс проводят в присутствии основания. 7.Способ по п,6, отличающ и и с я тем, что в качестве основания используют карбонат или бикарбонат щелочного металла. 8.Способ по п.б, отличаюи и и с я тем, что в качестве основания используют амиды щелочных металлов. 9.Способ по п.8, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии амида натрия. 10.Способ по п.6, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве основания используют амины. 11.Способ по п. 10, о т л и ч а ющ и и с я том, что процесс проводят 3 присутствии пиридина. 12.Способ по п.10, о т л ичающийся тем, что процесс проводят в присутствии N , N-диэтиламина. Приоритет по 23.09.75по признаку L и Ar все значения, Kpoivie L - водородJ Аr - незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя галоидами, метилами, метоксигруппами, тиенильной группой, X - водород или алкоксикарбонил. 12.08.76по признаку Аг - фенил, замещенный одним или двумя гидроксилами, X - метоксиметил, L - водород. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения под ред. Р.Эльдерфильда, т.6, М . , И . Л . , I960, с. 358.
