Способ получения производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D207/24 

где R и R2 имеют вьшеуказанные значения ,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

X - Atk - Z

где Z и Alk имеют указанные значения ;

X - галоид,

с последующим выделением целевого прод:кта в свободном виде или в виде соли.

Способ получения производных 2-пирролин-З-карбонитрила общей формулы, RI . Р I ,.CN М if O TS -S-AIK-Н где Кд и R- одинаковые или различные и фенил, незамещенный или замещенный одно- или многократно атомом галоида, С -С -алкоксилом, С -Сд-диалкиламиногруппой в каждой алкильной группе и.пи трифторметилом, пиридил или тиенил. Alk - прямая или разветвленная алкиленовая цепь с г -Г i. -4 Z - Н, или,когда Alk - прямая алкиленовая цепь, аминогруппа общей формулы Rt где Rj и R - одинаковые или различные Н, прямой или разветвленный С з -алкил или вместе с i N, с которым они связаны, образуют пирро(Л лидин, пиперидин, морфолин или пиперазин, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы. fey ,СТ iN. О; QD СП НО о to Н где R и R, - имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия, или калия, или гидроокисью или карбонатом-калия в среде растворителя, полученное при этом соединение общей формулы R,f-r I Н

Изобретение относится к области получения новых производных 2-пирролин-3-карбонитрила общей формулы RI + 0 N S-A1K-I где R и R,j - одинаковы или различны и означают фенил, незамещенный или замещенный одно- или многократно атомом га лоида, С -Сц.-алкокси. лом, Ц-СX-диалкиламиногруппой в каждой алкильной группе или трифторметилом, пиридил или тиенил; Alk - прямая или разветвлен ная алкиленовая цепь с Z - Н или, когда Atk - пр мая алкиленовая цепь. аминогруппа общей формулы -1.Нз в которой RJ и - одинаковы или различны и означают tt, прямо или разветвленный ,-алкил или вместе с N, с которым они связаны, образу пирролидин, пиперидин, морфолин или пиперазин, или их солей, обладающих противоязвенным действием. Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Пример 1. 2-(2-Дизтила,миноэтилтио)-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил. 10,2 г 5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-З-пирролин-З-карбонитрила и 9,7 г безводного карбоната калия в 250 мл этанола нагревают с обратным pionoдильником в течение 20 мин. Затем добавляют каплями раствор 6,0 г гидрохлорида 2-диэтш1амино-этш1хлорида в 50 мл этанола в течение 10 мин и кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь подают на лед, фильтруют полученный осадок и перекристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 11,-9 г (87%) 2-(2-диэтиламиноэтш1тио)-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 15б-157С. Аналогично получают следующие соединения: 4,4-дифенил-5-оксо-2-(2-пиперидИноэтилтио)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 177-178°С; 2-(2-диметиламинопропилтио)-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3- карбонитрил, т. пл.250°С (разл.); 4,4-дифенш1-2-этилтио-5-оксо-2-пирролйн-3-карбонйтрил, т.пл. 4,4-дифенш1-2-(2-морфолиноэтилтио)-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т,пл. . П р и м е р 2. 4-(4-Хлорфенил)-4-(4-диметиламинофенш1)-2-этилтио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрш1. 3 25,9 г 4-(4-хлорфенил)-5-(4-дим тиламинофенил)-5-окси-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и 19,3 г безводного карбоната калия в 400 м этанола нагревают в течение 40 мин Затем добавляют по каплям раствор 7,6 г этилбромида в 40 мл этанола в течение 15 мин и кипятят в течение 1 ч. После сгущения реакционной смеси остаток распределяют меж ду метнленхлоридом и водой, отделя ют органическую фазу, удаляют раст воритель в вакууме и кристаллизуют ,остаток..из этанола. Получают 18 г 4-(4-хлорфенил)-4-(4-диметиламино; фенил)-2-этш1ТИО-5-оксо-2-пирролин -3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, Т.Ш1. 195 С. Аналогично получают следующие соединения: 4-(4-хлорфенш1)-4-(4-диметиламинофенил) -2- (морфолиноэтилтио) -5-оксо-2-пирролин-3-карбониТрил, т. пл. 215С; 4-(4-хлорфенил)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-(2-пиперидиноэтилтио)-2-пирролин-карбонитрил т.пл. (разл.)|; 4-(4-хлорфенил)-2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 196-198°С; 4-(4-хлорфенил)-2-(З-диметилами нопропилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т.пл. 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4-(4 диметиламинофенил) -5-оксо-4-фенил-2-пирролин-З-карбонитрил, т.пл , 4-(4-диметиламинофенилтио)-2-(2 -морфолиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-2-пирролин-З-карбонитрил, т. шт. 2-(2-диметиламиноэтилтио)-4-(4-димeтилaминoфeнил)5-oкco-4-фeнил ш ppoлин-3-карбонитрил, т.пл. 172 . 4-(4-диметш1аминофенш1)-2-(2-пиперидиноэтилтио)-5-оксо-4-фенш -2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. 4,4-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-диэтилaминoэтшIтиo)-5-oкco-2-пиppoлин-3-карбонитрил, т.пл. 2-(2-диэтш1аминоэтш1тио)-4,4-бис-(4-метоксифенил)-5-оксо-2-пи ролин-3-карбонитрил, т.. гш. 2 4 Пример 3. 2-(2-Диэтш1аминоэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(3-трифторметилфенил)-2-пирродин-З-карбонитрил. 19,5 г З-трифторметилбензила, 7,0 г циантиоацетамида, 0,5 мл пиперидина и 400 мл хлороформа размешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Желтую суспензию сгущают до 100 мл и отсасьгоают желтый осадок, промьшают и сушат. Получают 24,0 г желтого продукта, т. пл. 200С (разл.). 10,8 г желтого продукта конденсации и 8,3 г карбоната калия в 250 мл этанола кипятят при размешивании в течение 1 ч. Затем добавляют в течение 10 мин каплями раствор 5,2 г гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в 50 мл этанола, 1сипятят еще полчаса и сгущают на ротационном испарителе. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой, затем сушат органическую фазу. После сгущения получают. 17,5 г маслянистого основания. 12,6 г основания растворяют в 350 мл эфира и медленно добавляют раствор 2,5 г щавелевой кислоты в 50 мл эфира. Выпадающий бесцветный осадок отсасывают и перекристаш1и зовывают из этанола. Получают 7,.6 г 2-(2-дйэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенш1-4-(3-трифторметилфенил)-2-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов,, т.пл. 126°С. Аналогично получают 2-(2-диэтиламино э тилтио)-4-(4-фторфенил)-5-оксо-4-фенил-2-пирролин-3-карбо-нитрил. 16,0 г 4-фторбензила и 7,0 г ... циантиоацетамида дают 21,7 г желтого продукта конденсации с т.пл. 170 . После кристаллизации маслянистого основания из этанола 10,8 г продукта конденсации дают 11,6 г бесцветных кристаллов, т.пл. 127С. Пример 4. 2-2-(диэтш1аминоэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-ок-со-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил Х4а). 2.|3 г натрия растворяют в 300 мл этанола, добавляют 16,8 г 5-(4-диметиламинофенил)-5-окси-4-(3-пиридил)-2-тиоксо-2-пирролин-3-карбонитрила и нагревают в течение 30 мин до кипения. Затем добавляют каплями раствор 8,6 г гидрохлорида ди 5 этиламиноэтилхлорида в 50 мл этано ла и кипятят еще 1 ч. Потом сгущаю добавляют к маслянистому остатку воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сгущают и остаток кристаллизуют из этанола в присутствии активного угля. Полу чают 14,6 г 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4-(4-диметш1аминофенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил в виде бесцветных кри таллов, т.пл. . В качестве исходного продукта используемый 5-(4-диметиламинофени -5-окси-4-(3-пиридил)-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрил получают следующим образом. Суспензию 93,5 г З-пиридил-4-диметиламинофенилглиоксаля, 35 г циантиоацетамида и 2 мл пиперидина в 1 л метанола размешивают в течение 20 ч при комнатной температуре Красный осадок отсасывают, хорошо .промывают метанолом и перекристал лизовывают из этанола. Выход 105,6 г красных кристаллов, т.пл. 191с (разл.). Аналогично получают следующие соединения: 4-(4-диме иламинофенил) -2-(2-морфолиноэтилтио)-5-ОКСО-4-(3-пи ридил)-2-пирролин-3-карбонитрш1, т. пл. 9°С (46); 4-(4-диметштаминофенил)-2-(3-диметиламинопропилтио)-5-ОКСО-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т.пл. (4 в); 4-(4-диметиламинофенил)-2-(2-пиперидиноэтилтио)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитри т.пл. (4г)} 4-(4-диметиламинофенил)-2-(2-пирролидиноэтилтио)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитри т. пл. (4 д); 4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо -2-(диизопропиламиноэтилтио)-4-(3 -пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрнл, т.пл. 157°С (4 е); 2-(2-диметиламиноэтилтио)-4-(4 -диметиламинофенил)-5-оксо-4-3-пи ридил)-2-пирр6лин-3-карбонитрил; т. пл. 190«С (4 ж); 4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо -2-пропилтио-4-(3-пиридил)-2-пирролин 3-карГ)онитрил, т.пл. 19 (4 з); 26 4-(4-диметиламинофенил)-2-метилтио-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 206 С (4 и); 4-(4-диметиламинофенил)-2-(3-морС-олинопропилтио) -5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. (4 и); 2-(3-диэтиламинопропилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил, 134С (4 к); 4-(4-диметиламинофенил)-5-ОКСО-2-(2-пиперазиноэтилтио)-4-(3-пиридш1).-2-пирролин-3-карбонитрил, оксалат, т. пл. (4 л); 4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-(3-пиперидинопропилтио)-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. (4м); 2-этилтио-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пиридш1)-2-пирролин-3-карбонитрил, т.пл, 213С (4 н); 2-(2-аминоэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-ОКСО-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 205206 С (4 о); 2-(3-аминопрошттио) -4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 205208С (разл.) (4 п) . Пример 5. Гидрохлорид 2-(2-диэтиламиноэтш1тио)-4-(4-фторфенил)-5-ОКСО-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрила. 27,2, г 4-фторфенил-З-пиридилглиоксаля, 10,0 г циантиоацетамида, 10 капель пиперидина и 500 мл хлороформа размешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Выпадающии желтый продукт отсасывают, промывают хлороформом и сушат при 60°С. Выход 28,2 желтого продукта, т. пл. 170-172с (разл.). 2,2 г натрия растворяют в 250 мл абсолютного этанола, добарляют 15,0 г продукта конденсации 4-фторфенил-З-пиридил глиоксаля и циантиоацетамида, нагревают 15 минут до кипения. Затем добавляют по каплям раствор 8,3 г гидрохлорида диэтиламиноэтилхлорида в 50 мл этанола в течение 15 мин и-нагревают с обратным холодильником еще 4 ч. После охлаждения удаляют растворитель и остаток распределяют между хлороформом и водой. Высушенную хлороформовую фазу сгущают досуха, маслянистый остаток растворяют в абсолютном эфире/эта 7

ноле и насьпцают этот раствор сухим хлористым водородом.. Вначале выпавший осадок снова переходит в раствор через некоторое время. Растворитель удаляют и остаток растирают с эфиром. Затвердевший продукт кристаллизуют сначала из изопропанола и затем еще раз из этанола при добавлении нескольких капель воды. Получают 5,1 г гидрохлорида 2-2(диэтш1аминоэтилтио)-4-(4-фторфенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т.пл. .

Аналогично получают следующие соединения.

2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-4-(4-метоксифенил)-5-оксо-4-(3-пиридш1)-2-пирролин-3-карбонитрш1.

Из 12,0 г 4-метоксифенил-З-пиридилоксаля и 5,0 г циантиоацетамида получают 15,8 г продукта оранжевого цвета, т.пл. 200С (разл.).

После кристаллизации из метанола 10,0 г продукта конденсации получают 7,8 г бесцветных кристаллов т.пл. 133С.

2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(3-пиридил)-2-пирр6лин-3-карбонитрил.

Из 20,0 г фенил-З-пиридилглиоксапя и 9,5 г циантиоацетамида получают 23,7 г желтого продукта конденсации, т.пл. (разл.). После кристаллизации из этанола 11,7 г продукта конденсации получают 10,5 г бесцветных кристаллов, т. гш. 133°С.

2-(2-Диэтш1аминоэтилтио)-4-(3,4-диметоксифенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрш1.

Из 24,5 г 3,4-диметоксифенш1-3-пиридилглиоксаля и 8,8 г циантиоацетамида получают 30,0 г желтого продукта конденсации, т.пл. 175180°С (разл.) (этанол). После кристаллизации из изопропанола 15,0 г продукта конденсации получают 10,5 бесцветных кристаллов, т.пл. 133135С.

Оксалат 2-(2-диэтиламиноэтш1тио)-5-оксо-4-(3-пиридил)-4-(3-трифторметил-фенил)-2-пирролин-З-карбонитрила.

После 12 ч реакции 22,9 г 3-пиридил-3-трифторметилфенилглиоксаля и 7,0 г циантиоацетамида получают 19,3 г желтого продукта конден-

959028

сации, т. Ш1. (разл.). Из 19,0 г продукта конденсации получают 14,0 г маслянистого основания, которое в эфирном растворе переводят в соль щавелевой кислоты . Выход 14,2 г бесцветных кристаллов, т. Ш1. 115С (разл.) (этанол).

Пример 6. 2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(2-ти0 енил)-2-пирролин-3-карбонитрил (6а). 29,5 г бенз-2-тенила, 13,4 циантиоацетамида, 0,5 МП пиперидина и 500 мл хлористого метилена размешивают в течение 20 ч при комнатной

15 температуре. Осажденный продукт отсасьшают и кристаллизуют из этанола. Получа(от 29,6 г зеленоватых кристаллов, т. пл. 187-189 G 14,9 г продукта конденсации бе з-2-тенила

20 и циантиоацетамида совместно с 13,8 г карбоната калия в 300 мп этанола нагревают с обратным холодильником при размешивании в течение 1 ч. В течение 10 мин добавля 5 ют каплями раствор 8,, 6 г гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в 100 мл этанола и кипятят еще 45 мин. Реакционную смесь сгущают, добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу сгущают и остаток кристаллизуют из этанола. Получают 15,3 F 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенш1-4-(2-тиенил)-2-пирролин-3-карбонит- 35 рила в виде бесцветных кристаллов, т. Ш1. .

Аналогично получают следующие соединения:

2-(2-этилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(2-тиенйл)-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. 115°С (6 б);

2-(2-морфолиноэтилтйо)-5-оксо-4-фенил-4-(2-тиешш)-2-пирролин-3 -карбонитрил, т. гш. 185-186°С (6в);

2-(2-пиперидиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(2-тиенил)-2-пирролин-З-карбопитрил, т. пл. 180°С (6 г);

2-(3-диэ тиламинопропилтио)-550 -оксо-4-фенил-4-(2-тиенил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. (6 д), 5-oкco-4-фeншI-2-(2-пиppoлидинoэтилтиo)-4-(2-тиeншl)-2-пиppoлин55 -3-карбонитрш1 (бе) .

П р и м е р 7. 2-(3-Диметиламинопропилтио)-5-ОКСО-4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил. 10,2 г 5-окси-4,5-бис(2-пиридил)-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбони рила и 8,4 г безводного карбоната калия в 250 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. По каплям добавляют раствор 4,8 г гидрохлорида 3-диметиламинопропил5шорида в 30 мл этанола и кипятят еще 1 ч. Сгущают на ротадионном испарителе, в остаток добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фаз сушат над сульфатом натрия. Раство ритель удаляют и маслянистый остат кристаллизуют из этанола. С 63%-ны выходом получают 2-(3-диметиламино пропилтио)-5-ОКСО-4,4-бис(2-пириди -2-пирролини-З-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 184185°С. В качестве исходного продукта использованный 5-окси-4,5-бис(2-пиридил)-2-тиоксо-3-пирроли -З-карбонитрил получают следующим образом. 11,0 г 2,2 -пиридила и 5,0 г диантиоацетамида растворяют в 200 абсолютного этанола, добавляют 5 капель пиперидина и нагревают с ратным холодильником полчаса. Охла дают до , отсасывают выпавший осадок, промывают этанолом и перекристаллизуют из этанола. Кристалл сушат в течение 12 ч при и 0,1 торр. Выход 9,8 г, т. пл. 188 (разл.). Аналогично получают следуюпще соединения: 5-оксо-2-(2-пиперидиноэтилтио)-4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин -3 -карбонитрил, т. пл. 203-204 С; 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-окео -4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. 135-13б С; 2-(2-этилтио)-5-оксо-4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил т. пл. 180°С. Пример 8.4,4-Дифенил-2-изопропш1тио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил.. . -1,2 г натрия растворяют в 150 м этанола, добавляют 15,2 г .5-окси-4,5-дифенш1-2-тиоксо-3-пирролин-3 -карбонитрила и нагревают до кипения в течение 20 мин. Затем добавл ют в течение 10 мин по каплям раст вор 7,0 г изопропилбромида в 25 мл абсолютного этанола и нагревают с обратным холодильником еще 3 ч. 210 После охлаждения удаляют растворитель на ротационном испарителе и остаток растирают со 100 мл воды. Осадок отсасывают и кристаллизуют из этанола. Получают 11,1 г (64%) 4,4-дифенил-2-изопропилтио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитр ша в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 160 С. В качестве промежуточного продукта образовавшийся 5-оксо-4,4-дифенш1-2-тиоксопирролидин-3-карбонитрил указанной формулы получают следующим образом. 13,8 г 5-окси-4,5-дифенил-2-тиокси-3-пирролин-З-карбонитрилав 300 мл этанола и 12, 4 г карбоната калия кипятят при размешивании в течение 15 мин. Сначала темножелтый раствор становится светлее и почти бесцветным. После охлаждения суспензию вливают при размешивании в 1 л ледяной воды, осторожно подкисляют разбавленной соляной кислотой. Вьшавший осадок отсасьшают и перекристаллизуют из толуола. Выход 10,4 г желтоватых кристаллов, т.пл. 70°С (разл.). Пример 9. 4,4-Дифенил-2-изопропш1тио-5.-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил. 1,2 г натрия растворяют в 150 мл этанола, добавляют 15, 2 г 5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и нагревают до кипения в течение 20 мин. Затем добавляют каплями в течение 10 мин раствор 7,0 г изопропилбромида в 25 мл абсолютного этанола и нагревают еще 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения удаляют растворитель на ротационном испарителе и остаток растирают со 100 мл воды. Осадок отсасывают и кристаллизуют из этанола. Получают 11,1 г (64%) бесцветных кристаллов с т.пл. 160°С. Аналогично получают 2-бутилтио-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил. Выход 76%. . Пример 10. 4,4-Дифенил-2-(1-метил-пропилтио)-5-оксо-2-пирроЛин-3-карбонйтрил. 0,8 г натрия растворяют в 150 мл абсолютного этанола, добавляют 10,0 г 5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и нагревают в течение 30 мин до кипения. Затем удаляют на ротационном испарителе растворитель и остаток подают в 11 100 мл диметилформамида. Добавляют 5,1 г втор, бутилбромида, размешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, добавляют еще раз 3,0 г алкилирующего агента и размешивают опять в течение 24 ч. Затем отгоняют растворитель в вакуум получаемом с помощью водоструйного насоса, и остаток растирают с водой. Осадок отсасывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола. Получают 7,0 г бесцветных кристаллов с т. пл. 155-15бс. Пример 11. 2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил. 1,1 г гидроокиси калия растворяют в 50 мл метанола, добавляют 3,3 5-(4-диметиламинофенш1)-5-окси-4-(3-пиридил)-3-тиоксо-2-пирролин-3-карбонитрила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем каплями добавляют раствор 1,8 г диэтиламиноэтилхлорид в виде гидрохлорида в 10 мл метанола и кипятят еще в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и охлаждают при размешивании. Выпавший продукт отсасывают, промывают холодным метаноло и сушат на воздухе. Получают 2,7 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 153°С. Соединения указанной общей формулы обладают активностью, представляющей собой новый принцип лечения воспалений или язвенной болезни. До настоящего времени тормозящие воспалениявещества типа нестероидных противовоспалительных пр паратов часто вызьшают образование язв. В отличие от известных соедин НИИ новые соединения защищают от возникновения язв при отличной пер носимости и хорошей степени торможения воспалений. Таким образом, данные соединения являются пригодными для лечения воспалений без проявления ка ких-либо желудочно-кишечных побочных действий, которые имеют извест ные соединения. Новые соединения являются также пригодными для лечения, язвенных заболеваний, так как защита от образования язв благоприятно дополня 2 ется действием, тормозящим воспаления. Благодаря хорошей переносимости в зависимости от степени заболевания соединения применяют в дозах приблизительно 50-100 мг при оральном или парентеральном однократном приеме. Суточная доза приблизительно 100-2000 мг. При оральном или парентеральном применении соединения могут быть применены в жидком или твердом виде. В качестве инъекционного раствора применяют главным образом водный раствор, содержащий обычные добавки, как стабилизатор, растворитель или буферные вещества. Исследование острой токсичности. Проводят на мьш1ах-самцах весом 18-23 г.За 20 ч до начала опыта прекращают кормление подопытных жи вотных. Воду дают в неограниченном количестве. Каждая группа состоит из 4 животных. Последовательность доз логарифмическая. Исследуемое вещество в виде суспензии в 1%-ной трагант-слизи дают внутрижелудочно. Объем применения 20 мп/кг веса тела. Животные находятся 7 дней под наблюдением. Ниже указаны значения после 7-дневного наблюдения животных (вид аппликации: внутрижелудочно). мг/кг Соединение примера 4 а800 4 б400 4 г1600 4 д-JieOO 4 ж1600 4 4 к300 6 бе71600 Исследование противовоспалительного действия на вызываемый каррагенин.ом отек крысы. Подопытными животньми являются 20 ч голодающие крысы-самцы весом 110-160 г. Вода по желанию . После установления исходного объема правой задней лапы дают внутрижелудочно испытуемые вещества в виде суспензии в 1%-ной трагантной слизи. Каждую дозу дают 10 животным. Объем аппликации 20 МП/кг веса тела. Объем лапы измеряют посредством вытеснения ртути. 60 мин после внутрижелудочной аппликации испытуемого вещества впрыскивают в подошву правой задней лапы 0,1 МП 1%-ного раствора каррагенина, через 1-3 ч измеряют объем отечной лапы. Увеличение объема лап у животных через 3 ч сравнивают с контрольными животными и рассчитывают процент торможения отека лапы испытуемым веществом. Результаты опыта сведены в табл. 1.

Таблица 1

Приведенные в табл. 1 соединения проявляют наряду с хорошей оральной переносимостью противовоспалительные свойства, особенно эффективными являются соединения примеров 4а и 4д.

Исследование влияния на секрецию желудочного сока у крыс. Крыс-самцов весом 160-200 г прекращают кормить за 48 ч перед началом опыта.

Вода по желанию. Испытуемые вещества дают внутрижелудочно в виде суспензии в 1%-ной трагантной слизи. Объем аппликации 10 мл/кг веса тела. На каждую подопытную группу используют § животных. По истечении 1 ч после аппликации вещества накладывают при легком эфирном наркозе

лигатуру привратника. По истечении 4 ч животных умерщвляют. Экстирпированный желудок вскрывают вдоль .главной курватуры, измеряют объем секрета и сравнивают с данными контрольной группы. Результаты опыта сведены в табл. 2.

Таблица 2

По данным табл. 2 видно, что соединения проявляют выраженное, зависимое от дозы торможение секреции желудочного сока.

Исследование противоязвенного действия на примере вызьшаемой . индометацином язвы желудка у крысы. Подопытными животными являются голодающие 20 ч крысы-самцы весом 170220 г. Вода по желанию. Животным внутрижелудочно дают одновременно 40 мг/кг индометацина и испытуемое вещество в виде суспензии в 0,8%-ном метоцеле. Контрольным животным дают только соответствующую дозу индометацина. В каждой подопытной группе используют 10 животных. Объем аппликации 10 мл/кг веса тела. Через 5 ч после аппликации животных умерщвляют. После удаления желуд ка и вскрытия его по главной курватуре наличие язв. определяют с помощью стереолупы. Оценку степени образования язв производят по шкале М.Жамонтэ, по которой вычисляют коэффициент образования язв у животных, обработанных индометацином и испытуемым веществом, сравнивают с коэффициентом образования язв контрольных животных, обработанных только индометацином и по полученным дан151195902

ным вычисляют торможение образования язв в процентах. Результаты опыта сведены в табл. 3.

Таблица 3

16

Продолжение табл.3

50

4 к

33

94

100

Приведенные в табл. 3 соединения обладают противоязвенными свойствами, причём на основании хорошей переносимости для соединения примера 4 вычисляется особенно благоприятное терапевтическое частное.