подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным кислоты общей формулы (III)
НО - С -у -R4, И
X(Ml)
где х,у и Rrv имеют вышеуказанные значения,
с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде смесей рацематов, индивидуальных рацематов, оптических антиподов или их солей.
Для получения солей присоединения кислот применяют такие кислоты, которые используются, для образования терапевтйчески пригодных солей. В качестве таких кислот могут быть названы: галогенводородные кислоты, серная кислота, фосфорные кислоты, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты.как муравьиная,уксусная,пропионовая,янтарная,гликолевая,молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксимапеиновая или бензвиноградная кислота, фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, п-гидроксибензойная, салициловая или п-аминосалициловая кислота,эмбокислота,ме-; тансульфо-, гидроксиэтансульфо-, этиленсульфоновая кислота, галогенсульфо-, толуолсульфо-, нафталинсульфокислота или сульфаминовая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.
Эти или другие соли новых соеди- , нений, как например, пикраты, могут служить также для очистки полученных свободных оснований тем, что свободные основания переводят в соли, последние выделяют и из солей опять высвобождают основания.
В зависимости от числа асимметричных атомов С и исходных веществ новые соединения могут быть в виде рацемических смесейi как рацематы или как оптические антиподы.
Чистые рацематы известными методами, например путем перекристаллизлции из оптически активного растворителя с помощью микроорганизмов или путем превращения с оптически активными кислотами, образующими с рацемическим соединением соли, и разделения, таким путем полученных; солей, например, на основании их различной
растворимости, могут разлагаться на диастереомеры, из которых антиподы могут быть получены с помощью оптически активных кислот. Преимущественно используют оптическиактивные кислоты, например Д- и L-формы винной кислоты, ди- о-толуолвинную,яблочную,миндальную кислоты, камфарх:ульфокислоту или хинную кислоту. Предпочтительно
вьщеляют более активный из обоих антиподов.
Также можно получатчь конечные продукты в форме чистых рацематов соответствующих оптических антиподов за
счет того, что один или несколько
асимметричных атомов С полученных исходных веществ использзпот в форме чистых рацематов соответствующих оптических антиподов.
П р и м е р 1. а) 54,3 г 1-аминоэтил-2- (2,6-дихлоранилинометил)-2-имидазолина растворяются в 300 мл абсолютированного толуола и при комнатной температуре смешивают с 25,2г
п-тоЙилизоцианата в 100 мл толуола капельным образом, причем смесь нагревают примерно до . Затем перемешивают в течение 3 ч при , отсасывают небольшое количество кристаллической мути и сгущают реакционную смесь до половины объема. После растирания выкристаллизовывается 1- 2- 2-(2,6-дихлоранилинометил)-2-и & дaзoлин-1-ил}-этилj-3-(п-толил)-мочевина с т.пл. 94-97 С.
Малеинат получают растворением 57,0 г вьщЕ-эописанной мочевины в 250мл ацетона и. смешиванием с раствором - 15,8 г малеиновой кислоты в 100 мл ацетона. После непродолжительного стояния выкристаллизовывается малеинат 1 - .- Г2- (2,6-дихлоранилинометил) -2-имидазолин-1 -ил -этил- 3- (п-толил) -мочевины, который после отсасывания и промывки плавится,при температуре 185-187с с разложением.
в) 1-Аминоэтил-2-(2,6-дихлоранилинометил) -2-имидазолин, применяемый для получения в качестве исходного.материала, получают нагреванием 60,4 г 2,6-дихлоранилиноацетонитрила и 34,Ог диэтилентриамина в присутствии 250 мл газообразного сероводорода, пока не закончится образование аммиака. Полученное свободное основание,. 1-аминоЭТИЛ--2 (2, б-дихлоранилинометил) -2-имидазолин, для очистки растворяют в уксусном эфире- и смешивают с н. спиртовым раствором соляной кислоты .так переводят в дигидрохлорид с т.пл. 254-258с. Из дигрздрохлорида пу тем растворения в воде и осаждения 10 н. раствором натрие.аой щелочи и последующих извлечений эфиром получают очищенное основание. Пример2. а)22,4г 1-амино этил-2-(2-хлорфенил)-2-имидазолина, растворенного в 125 мл абсолютированного толуола, при охлаждении ледя ной водой смешивают капельньт образом с 13,3 г п-толилизоцианата в 50 мл абсолютированноготолуола. Разогретую из-за экзотермической реакции реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при , при этом осаждается маслянистое вещество. Применяемый в качестве растворителя толуол и паряют, остаток объединяют с высадив шимся маслом, которое после некоторо го стояния кристаллизуется. Полученный кристаллический продукт суспендируют с 200 мл нагретого уксусного эфира и за короткое время нагревают до кипения. При этом выделенная как нерастворимая 1 -{2 2-(2-хлорфенил)-2 имидазолин-l-илJy-З-(п-толил)-мочевина плавится при 166-167 с. Гидро хлорид получают суспендированием 57,0 г полученного вьппе продукта в 100 мл уксусного эфира, смешивают с :77,5 мл 2,08 н, спиртового раствора соляной кислоты. Полученньм раствор фильтруют и смешивают еще со 100 мл уксусного эфира. Высадившийся кристаллический гидрохлорид -.2-(2-хлорфеншт) -2-имидазолин-1 ил -этил} -З-(п-толил)-мочевины плавится при 108-1 ll-c (содержит примерно 1 моль кристаллизационной воды). в) Исходный материал 1-аминоэтил-2-(2-хлорфенил)-2-имидазолин получают аналогичным образом, так описано в примере 1в, при применении 68,8 г 2-хлорбензонитрила, 57,9 г диэтилентриамина и 300 мг газообразного сероводорода, т.кип. 154 С / /0,02 мм рт.ст. пример 3. а) Аналогичным..образом, как описано в примере 2а , из 21,8 г 1-аминоэтил-2-(анилинометил)-2-имидазолина и 13,3 г h -толилизоцианата получают (2-aнилинoмeтил) -2-имидазолин-1-ил -этил}-3-(п-толил)-мочевину которая после перекристаллизации иэ уксусного эфира и этанола плавится при 159-161°С. Малеинат, полученный по примеру 2 плавится при 104-106 с. В зависим ти от содержания влаги температур возрастает до 115-П8°С. в) I-Амино этил-2-(анилинометилI-2-имидазолин, полученный по примеру 1в из анилиноацетонитрила и диэтилен риамина, после перевода его неочище ным в дигидрохлорид плавится при азложении при температуре J06°C. Св бодное основание из него получают путем растворения в воде и осаждеии. с 10 н,раствором натриевой щелочи При мер 4. Аналогичным обр зом, как описано в примере 2а, из 21,1 .г 1-аминоэтил-2-(2,6-дихлораи1ЛИнометил)-2-имидазолина.и 8,8 г фешшизоцианата ползгчают 1-| -2-С2-(2,6-д1хлоранилйнометил)-2-имида;золин-1-1 л}-этил -3-(фенил)-мочевину в крист лическом виде, которая осаждается виде масла после перевода в малеи ат -в смеси из ацетона и уксусного эфира. т.пл. 163-165 С при разложении. Пример5.а) Аналогичным с разом, как описано в примере 2а и 25,2 г 1-аминоэтил-2-(2-хлоранилийометил)-2-имидазолина и 18,7 г м-трифторметилфенилизоцианата получают 1 -12-(2-хлоранилинометил)-2-имщ азолин-1-илЗ-этш11-3-(3-трифторметкпфенил)- мочевину, которая после су пензии в уксусном эфире плавится ripH 181-183 С. Полученный из нее гидре-л хлорид плавится при температуре lO кристаллическая вода которого удах ся при сушке в глубоком вакууме. в) 1-Аминозтил-2-(2-хлоранилию метиЛ)-2-имидазолин, полученный ш примеру 1в из ,о-хлоранилиноацетон} рила и диэтилентриамина, очищаете через соответствующий оксалат. П р и м е р 6. а) Аналогичным о разом, как описано в примере 2d, и 25,3 г 1-аминоэтш1-2-(4-хлоранилий метил)-2-имидаэолина и 18,7 г п-т фторметилфеншшзоцианата получают 1 - (4-хлоранилийометил)-2-имид золин-1-илЗ-этшЛ-3-(4-трифтормети фенил)-мочевину с т.пл. 173г1770с, которая после перевода в гидрохлор плавится при f70-I72°C. в) Полученный из п-хлоранилино ацетонитрила )л диэтилентриамкна по описанному в примере 1в способу 1 -аминоэтш1-2-(А-хлоранилинометил)имндазолинв виде дигидрохлорида п, вится при температуре . Из него получают основание в виде масла. П р и м е р 7. Аналогичным образом как описано в примере 1а, из 25,3 г 1-аминоэтил-|2- 2- (4-хлоранилинометил -2-имидазолина и 13,3 г п-толилизоцианата получают 1-j2-p-(2-хлоранилинометил)-2-имидазолин-1-ил -зтил -3-,(п-толил)-мочевина с т. пл. 142144 С. Полученный по описанному в пр мере 1а способу малеинат плавится при температуре 126-127 0. Примере. Аналогичным образо как описано в примере 1а, из 21,8 г 1-аминоэтш1-2-(а1шлинометил)-2-имидазолина и 15,4 г м-хлорфенилизоцйаната получают 1- (анилинометил) -2-имидазолин-1-ил -этил-) -3-(3-хлор фенил)-мочевина с т.пл. 140-143 С. П лученный по описанному в примере 2 способу малеинат плавится при температуре 111-ПЗ С. П р и м е р 9. Аналогичным образом, как описано в примере 2а, из 21,4 г 1-аминометш1-2-(анилинометил) -2-имидазолина и 18,7 г м-трифторметилфенилизоцианата получают - (аналинометил)-2-имидазолин-1 -этил З- (3-трифторметилфенил) -мочевину с т.пл. 128-130 С. Пример 10. Аналогичным обра,, как описано в примере 2а, из зом, 22,4 г l-aминoэтил-2-(2 xлopфeнш)-2-имидaзoлинa и 15,4 г 4-хлорфенили зодианата получают (2-хлоран линометил)-2-имидазолин-1-ил этил -3-(4-хлорфенил)-мочевину с т.пл, 7 . Полученный из нее гидрохлорид пла вится при температуре . Пример 11. Аналогичным образом, как описано в примере 1а, из 25,8 г 1-аминоэтил-2-(4-хлоранилинометил)-2-имидазолина и 13,3 г п-толилизоцианата получают l-l2- 2-(4-хлоранилинометш1)-2-имидазолин-1-ил -этил -3-(4-толил)-мочевина с т.пл. 176-179 6. Полученный из нее гидрохлорид пла вится при температуре 113 С. Пример 12. а) Аналогичным об разом, как описано в примере 1а, из 26,1 г 1-аминоэтил-2-(2,6-диметиланилинометил) -2-имндазолина и 15, п-толилизоцианата иолучают (2,б-диметйланилинометил)-2-имидазолин-1-ил -этил -З-(4-толил)-мочевину, очистка которой производится через дигидрохлорид. Полученное в качестве остатка свободное основание растворяют в уксусном эфире и смешивают с двумя эквивалентами 2,76 н. спиртового раствора соляной кислоты. Дигидрохлорид высаживают эфиром в виде ма,сла. После декантирования растворителя остаток растворяют примерно в 50 мл изопропанола и еще раз высаживают эфиром в количестве около 1000 мл. Пойле повторения этой процедуры дигидрохлорид получают только как полукристаллическое вещество, которое не имеет определенной точки плавления (пенообразование). D) Исходный материал - 1-аминоэтил-2-(2,б-диметиланилино метил)-2-имидазолин получают следующим образом. 48,0 г 2,6-диметиланилиноацетонитрила и 34,6 г дизтилентриамина нагревают в присутствии газообразного сероводорода, пока не закончит образование аммиака. Полученную реакционную смесь поглощают бензолом, а . растворитель и исходные материалы отгоняют при ,1 мм рт.ст. и остаток очищают через дигидрохлорид. Полученный дигидрохлорид 1-аминоэтил-2-(2,6-диметиланилинометил)-2-имидазолина плавится при 200-203 С. Дпя получения основания его обрабатывают водой и сильной щелочью. Пример 13. а) Аналогичным образом, как описано в примере 2а, из 20,3 г.- 1-аминоэтил-2-бензил-2-имидазолина и 13,3 г п-толилизоцианата получают (2-бензилимидазолин-1-ил)-этил -3-(4-толил)-мочевину с т.пл. . Гидрохлорнд плавится при 155-157°С. в) Исходный материал, 1-аминоэтш1-2-бензил-2-имидазолин, получают следующим образом. 58,6 г бензилцианида и 57,9 г диэтилентриамина нагревают в присутствии 300 мг газообразного сероводорода в течение 6 ч на 115° С. Реакционная смесь поглощается в 100 мл бензола и порционно извлекается охлажденным 2н. раствором соляной кислоты в об.щем количестве 500 мл. Затем соляно ислый раствор вьщивают в 500 мл 10 н. раствора натриевой щелочи и раствор экстрагируют дихлорметаном, Д1гхлорметановый экстракт дистиллируют в вакууме, т.кип. 1-аминоэтил-2-бензил-2-имидазолина 135-142®С при 0,03 мм рт.ст. Пример 14. а) 32,5 г 1-аминоэтш1-2-(2-гидроксифенил)-2-имидазрлина растворяют в 200 мл толуола и при 20-26 С капельным образом смешивают с 20,0 г п-толилизоцианата в 75 мл толуола. Смесь отделяют на мас ляную фазу, в течение 3 ч перемешивают при , упаривают, остаток ра створяют в 100 мл ацетона и смешивают с 60 мл спиртового 2н. раствора соляной кислоты. Добавляют 100 мл абсолютированного эфира и раствору предоставляют кристаллизоваться. Выделенный и промытый смесью изопропан и ацетона гидрохлорид (2-гид рофенил )-2-имидаз олинилЗ -э тилj-3-(4- -толил)-мочевины плавится при (с разложением). в) Исходный материал, 1-аминоэтил -2-(2-гидроксифенил)-иьшдазолин, получают следующим образом. 66,5 г 2-метоксибензонитрила и 56,75 г диэтилентриамина перемешиваю с 500 мг сероуглерода в течение 8 ч в бане при внешней температуре По окончании газообразования реакционная смесь поглощается в толуоле. последний вместе с непревращенным диэтилентриамином испаряют в вакууме при вращении и остаток дистиллируют в высоком вакууме; т.кип. 145-150 С/ /0,02 мм рт.ст. или ,01 мм.рт. Соединение является растворимым в вода и не осаждаемым концентрированной натриевой щелочью. Метоксигруппа расщеплялась во время реакции догидр- оксигруппы и так получался 1-аминоэтил-2-(2-гидродифекил)-2-имидазолин П р име р 15. а) 21,9 г 1-аминоэтил-2-(4-метоксифенил)-2-имидазолина подаются в 100 МП толуола и, как описано в примере 2, с 13,3 г п-толилизоцианата в 75 мл толуола получают 1- 2-р2-(4-метоксифенил)-2-ими. дазолинил -этилЛ-З-(4-толил)-мочевину с т.пл. 66-70 С (из смеси уксусного эфира и эфира). Она содержит кристаллическую воду и еще раз перекристаллизовЫваётся из уксусного эфира, причем точка плавления безводного основания 134-136С. Соли чаще всего гигроскопичны и имеют очень высокую точку плавления.. Из концентрированного водного раствора, который содержит 1 эквивалент соляной кислоты, гидрохлорид кристал лизуется в пластинах. 8 10 в) Исходный материал, 1-аминоэтип2г(4-метоксифенил)- 2-имидазолин, по лучают аналогично примерам 2-14 из 39,9 г 4-метоксибензонитрила и 34,0 г диэтилентриамина и 0,5 мл сероуглерода при 1 . Последутощая дистилляция дает 1-аминоэтил-2-(-метоксифенил)-2-имидазолин с т.кип. 144-147.0/0,04 мм рт.ст. п-метоксигруппа не расщепляется до г -гидроксигруппы. Пример 16. а) 19,Ог 1-аминоэтил-2-(4-пиридин)-2-имидазолина и 13,3 г п-толилизоцианата превращаются, как описано в примерах 2 и 1,5. Путем добавления 200 мл уксусно го эфира по окончании реакции в кристаллической форме высаживается 1-v -U2-(4-пйридил)-2-имидазолинилД-эти; / . - -t -3-(4-толил)-мочевина. После отделения полученный продукт перекрис таллизовывается из уксусного эфира, т.кип. 109-1 . в) Исходный материал, 1-аминоэтил-2-(4-пиридил)-2-имидазолйн, получают аналогично примерам 2. и 15 из 52 г 4-цианпиридина и 56,75 г диэт лентриамина в присутствии I мл сероуглерода в качестве катализатора в слегка экзотермической реакции. масляная баня , т.кип. 130132°С/0,015 мм рт.ст. Пример 17, а) 19,Ог 1-амй1 о- этил-2-(2-пиридил)-2-имидазолина и 13,8 г п-толилизоцианата конденсируют в толуоле в качестве растворителя, как впримерах-2 и 16. Кристаллизующийся во время реакции продукт отсасывается через 3 ч и перекристаллизовывается из 400 hm уксусного эфира. Полученная 1-S2-L2-(2-rиридил)-2-имидaзoлинилJ-этиЛ -З-(4-толил)-мочевина плавится при 1651670с. Из спиртового раствора с одним эквивалентом 2,6 н, спиртового раствора соляной кислоты добавлением уксусного эфира получают кристаллический моногидрохлорид с т.кип. 19:19 С. в) Исходный материал, l-aминoэт -2-(2-пиридил)-2-имидазолин, получгют аналогично примеру 16 из 52 г 2-цианпиридина, 56,75 г диэтилентриамина и 1 МП сероуглерода при пере ешивании при 1 (температура бат и прямой дистилляции сырого продукта, т.кип. 124г127 С/0,04 мм рт.ст. Пример 18. 22,4 г 1-аминоэтил-2-(2 хлорфенил)-2-хлорфенил-(2-имидaзoлинa, полученного по примеру 2в, подают в 100 мл толуола и при 20-30С медленно прикапывают 15,4 г п -метилбекзохлорида в 100 мл толуол При этом возникает суспензия, которую : выдерживают в течение 3 ч при 90 С (температура бани)и затем охлаждают. Через 12 ч высадившееся масло прокри таллизовывают. Кристаллическую часть очищают следующим образом: растворяют ее в 200 мл воды, фильтруют мутный раствор через целиты, осаждают основание насьщенным раствором карбоката калия и поглощают его в метилен хлориде. Раствор после сушки и испарения в вакууме дает вязкое масло, которое растворяют в 50 мл уксусного эфира и смешивают с 32,5 мл 2,65 н. спиртового раствора НС. Раствор упаривают и остаток растворяют в 200 мл ацетона, при этом происходит кристаллизация. Отсасывают осадок, промывают его ацетоном и так получают гидрохлорнд 1 - L2-(4 метилбензоиЛамино)-этил -2-{2-хлорфенил)-2-имидазо-. лина с Т.Ш1. 100 С (с разложением). Он содержит кристаллическу)о воду и после продолжительнойсушки в высоком вакууме плавится при , Пример 19. 67,2 г 1-амино этил-2-(2-хлорфенил)-2-имидазолина), полученного по примеру 2в, растворяют в 400 мл толуола и при комнатной температуре капельным образом смешивают с 57,3 г п-изоцианатобензой-ной кислоты этилового эфира в 150 мл толуола. Реакция полностью завершается при перемешивании в течение 3 ч при (температура бани). Толуолы-гый раство декантиругот от выпавшего в осадок мас ла, последнее промывают толуолом и поглощают метиленхлоридом, затем промывают водой и упаривают на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 200 мл уксусного эфира и смешивают с 126 мл 2,37 н. спиртового раствора соляной кислоты. При добавлении 500 м уксусного эфира .кристаллизуется гидрохлорид 1 |2-С2-(2-клорфенил)-2-имидазолин-1-ил -этилд-4-этоксикарбо-нилфенил)-мочевины, который после п рекристаллизации из смеси изопропанол и ацетона плавится, начиная с при медпенном разложении и вспениваПример 20. 22,6 г полученно-i го по примеру 19 гидрохлорида (2-хлорфенил)-2-имидазодил- -ш -этил -3-(4-этоксикарбонилфенил)-мочевинь растворяют в 900 мл 95%-ного раствора спирта и с 50 мл 1н., натриевой щелочи высвобождается основание После добавления 2,00 мл 2 н. раствора натриевой щелочи перемешивают в течение ночи. Затем нейтрализуют и 200 мл 2н. соляной кислоты и слабо подкисляют с 51 мп 1н. соляной кислоты. При вращейии упаривают до сухого остатка и остаток дважды вываривают со 100 мл спирта. Остаток состоит из хлорида натрия, раствор после полного сгущения дает кристаллический гидрохлорид 1-52-L2-(2-хлорфенил) -2-имидазолин-1-ш1 -этил -3-(4-кар5оксифенил)- мочевины, который перекристаллизовывается из смеси метанолизопропанол и плавится при 240-242-С (с разложением) . Прим ер 21. 16,8 г 1-аминоэтил-2-(2-пиридш1)-2-имидазолина, полученного по примеру 17в, конденсируют в 100 мл толуола и 16,9 г этилового эфира 4-изоцианатобензойной кислоты, как в примере 19. Выпавшая в осадок в кристаллическом виде (2-пиридил) -2-имидазолин-1 -ил -этил1 3(4-этоксикарбонилфенил)- мочевина плавится при 152-154 0. Она по примеру 1а находится в малеинате с т.пл. 9697 - 0 (с разложением). .Пример 22. 373 г 1-аминоэтил-27(4-пиридил)-2-имидазолина, полученного, аналогично примеру 17в, т.кип. 130-132°С /0,015 мм рт.ст. растворяют в 2 л толуола и при 2026 С и интенсивном перемешивании прикапывают 375 г этилового эфира 4-изоцианатобензойной кислоты в 1 л толуола. Получают масляный осадок, который в течение 3 ч дальнейшей реакции при 90-С становится кристаллическим. Суспензию оТсасыва:ют, промывают толуолом и эфиром и сушат. Получают 681 г (4-пиридил)-2-имщ|,азолин-1-илЗ-этил-35 г (4-этоксикарбонилфенил)-мочевины с т.пл. 120°С. Дигидрохлорид получают из ацетона путем превращения с 2 эквивалентами спиртовой соляной кислоты. П р и м е р 23. а) 68,1 г 1- 2- 2--(4-пирид ил-2-имидазолин-1-ил |-этил-З- - -этоксикарбонилфенил -мочевины растворяют в 1,3 л 95%-ного раствора этанола, смешивают с 0,3 л натриевой щелочи, содержащей 28,1 г твердой натриевой щелочи, и затем перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Щелочной раствор фильтруют с эквивалентным количеством (42,0 г )ледяной уксусной кислоты и прозрачный раствор сгущают в вакууме примерно на 1/3 объема. Получающийся при этом кристаллический осадок выделяют и промывают водой и изопропанолом. Полученная (4-пиридил) -2-имидaзoл-l-илJ-этшl -3- 4-кapб-, (оксифенил -мочевина плавится при 181-184с (с разложением). в) Гидрохлорид получают следующим образом: г вьшеназванного основания Суспендируют в смеси из 100 мл метан ла и 100 мл воды и смешивают с 1 экви валентом 2,4 н. спиртового раствора соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и сгу1цают в вакууме примерно на 1/3 объема,/при этом выпадает кристаллический осадок. Кристаллизация получается полной путем доёав- /ления 100 мл изопропанола. Полученный гидрохлорид плавится при (с разложением). П р и.м е р 24. Аналогичным образом, как описано в примере 23, омы ляют полученную по примеру 21 1 т2-(iZ- (2-пиридш1) -2-имидазолин-1 (4-этоксикарбонилфенил)-мочевину, причем выпадает в осадок 1-{т.- 2-.(пиридил) -2-имидазолин-1 -ил -этил У-3-(4-кар6оксифенил)-мочевина. .Она плавитсй при 220-223 С. Гидрохлорид плавится при 238-240®С. (с раз ложением) . Пример 25. 22,4 г 1-амино3тил-2-(2-хлорфенил)-2-имидазолина растворяют в 150 мл толуола и прикапьшают 13,5 г фенилизоцианата в 75 м толуола. При этом выпадает масляный осадок. Перемешивают 3 ч при 90®С, охлаждают, отделяют толуол от осадка растворяют оставшееся масло в метиле хлориде и промывают его водой. Из метиленхлорида в остатке получают ма .ло, которое после хроматографической очистки через сшшкагель (450 г, рас воритель -ацетон)дает 1-{2-С2- (2-хлорфенил)-2-имидазолин-1-ил -эткл} -3-фенилтиомочевину. Из основания в спиртовом растворе со спиртовой щаве левой кислотой получают кислый оксалат в кристаллической форме, кото8914 рый плавится при 142РС (с разложением) . Из полученного оксалата путем прей ращения с 2н. раствором натриевой ще-лочи может получаться основание в кристаллической форме, которое в новом растворе путем взаимодействия с вычисленным количеством спиртовой 2,5 н. раствором соляной кислоты прейращается в гидрохлорйд. Путем сгущения реакционного раствора и добавления т трагидрофурака осаждается кристаллический гидрохлорид и плавится с 0,5 моль кристаллизационной воды при 39С. П р и м е р 26. 29,1 г 1-{3-амино пропил)-2-(4-пиридил)-1,4, 5,6-тетра гидропиримидина растворяют в 150 мл толуола и смешивают с 25,5 г этилово iro эфира 4-изоцианата-бензойной кисло-. ты в 100 мл толуола. Получают масляньш осадок. Смесь перемешивают при 90 С в течение 3 .ч, толуол сливают и получе«ное масло растворяют в ме- тиленхлориде, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Получаемое количественно, медленно кристаллизуй щееся масло омыляют в спиртовом растворе натриевой щелочью при комнатной температуре. Щелочной раствор нейтрг лизуют ледяной уксусной кислотой и затем сгущают в вакууме. При охлаждении выкристаллизовывается (4-пиридил )-1,4,5,6-тетрагидро пиримидин-1-илД-пропил V-3-(4-Kap6оксифенил)-мочевины, которая плавится при с разложением. ГидрохлорЩ получается, например, смешиванием 16,2 т основания в горячем изопропаноле с 17,9 г 2,26 н. спиртовым раствором соляной кислоты-. Высадившийся кристаллизат включает растворитель и плавится при 123РС с разложением. Свободное от растворителя вещество получают путем нагревания : глубоком вакууме. в) Исходный материал - 1-(3-аминопропил)-2-{4-пиридил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин получают аналогично примеру 1бв из 26 г 4-цианпиридина, 36 г ;дапропилеитриамкна и 0,5 мл сероуглерода в качестве катализатора путем нагревания в масляной бане на 1 , Вещество кипит при температуре 154-155°С/.0,015 мм рт.ст. Пример 27. 22,0 г гидрохлорида этилового эфира 2-хлорбензимида Полученного из 2-хлорбензрнитрила и одного эквивалента этилового спирта в хлороформе и насыщения полученного раствора газом хлористого водорода и 23,6 г l-tl( 1 аминоэтил-р амино)- этилЗ-2-|/-3-(п-толил)-мочевины полученной путем медленного прикапывания 1 моль п-толилизоцианата в раствор 3 моль диэтилентриамина в толуоле (нагревают в 150 нп этилового спирта до окончания образования аммислка с обратгаям холодильником до кипения). Спиртовой раствор упариваю в вакууме до небольшого объема, порционно смешивают со смесью ацетона и уксусного эфира 11:1)и растирают, пр чем выпадает в осадок описанная в примере 2 кристаллическая (2 -хлорфенил)-2-имидазолин-1-ил -этил У -3-(п-толил)-МочеБина в виде гидрохлорида, т.пл. . Высвобожденное с помощью карбоната калия основание плавится при 166-168 С. П р и м е р 28 а) 34,4 г 1-амино этил-2-(2 5 6-диметил 4-пириДинил)-ами но-{2 имино)--2-имидазолина в 150 мп уксусного эфира и при 20-24 С прикапывают 27,7 г этилового эфира 4-изоциаиатобе1гзойной кислоты. Перемешив ают пост en енно гсрис т а.; (пи з ующийся раствор в течение 3 ч при температур бани 80 С, отсасывают получентгые кри таллы и промывают yKcy..:iii.iiM эфиром, при этом получают , Ь-:1име 1и.л-4-П римидинил)4)- {4- Э:окс1 карбо .нилфетщлкарбпмоиламинг)) Л--м ги;га- о.г;ри -- 1 -ил -ЭТшА -3 (4-ЭТОКСг;;;.)ОН:1ЛфеН1-1л)-мочевниуjK(iTopaH кмеьч . Оставшийся Г;аточньш раствор сгущают в вакууме,, остаток размешивают с 300 мл и. соляной кислоты и соляную кислоту 11а:збавляют равным объемом воды. C..K-i.--04 с нераствореиной части и. мутггый p--iCTi op фильтруют через активировахшлй уголь. Фильтрат смешивают со i.50 мл насьпцешюго раствора карбЪната калия и ще.лочной раствор несколько ))аз экстра1ир тот хлороформом. Хлороформенный экстракт пос.пе -обычной обработки дает в виде вязкоГ смолы- 1 --12- 2- (2 5 6 ди ;eiял -4 -гпгримидиниламино ) -2 им1-щазолидин 1 ил | -этил -З (4 этоксйкарбс)нилфенил) -мо-чевинуе Ее растворяют в 200 мл ацетона и нейтрализуют 49 мл этанольной 2,4 н. соляной киалоты. После до.бавдения примерно 100 мл уксусйого эфира начинается кристаллизация. Так 9 полученный гидрохлорид (2,() -диметил-4-пиримидиниламино)-2-имидаэолин-l-илJ -этил -3-(4-этоксикарбонилфенил)-мочевины выделяют и промьшают уксусным эфиром. Он имеет т.пл. 2 8-220°С. Исходный материал -1-аминоэтил-2- L(2,6-димeтил-4-пиpими;г инил)-aминo -2-и 1идазолин получают следующим образом. б)24,6 г 4-амино-2,6-диметш1Пиримидина перемешивают в 100 мл хлЬроформа с 26,3 этоксикар онилизотиоцианата в течение 40 мин с обратным холодильником. Полученные кристаллы 3-этоксикарбонил-1-(2,6-диметил-4-пиримидинил) -тиомочевинь плавятся после кристаллизации из 90%--ного раствора спирта при 162-165с, в)36 г полученной по примеру 286 этокс1псарбонилтиомочевины кипятят с .200 мл 1н. раствора натриевой щелочи в течение 1 ч с обратным холодильником при перемешивании. Высадившиеся кристаллы 1-(2,6-диметил-4-пиримидинил)-тиомочевины плавятся при 236138°С. г)20,4 г полученной по примеру 28в тиомочевины кипятят с 16,7 г метш1Йодида в 130 мл метанола в течение 1 ч с обратным холодильником при перемешивании. Количественно получ.ают йоди.д , 1-., 6-диметил-4-пиримидинил, -2-метнлизотиуроиия с т.пл. 96-200°С. е) 96 г лолучепной по примеру 28 г, соли изотиурония кипятят с 61 г диЭ.гиле(тр11а;-1ина в 600 мл метанола в течение 6 T-i-при- перемешивании и с обратным холодильни.ком. Отщепляется метилмеркаптан и аммиак. Раствор сгущают до сухого, остаток растворяют в 300 мл воды, мутный раствор .руют (7 раз экстрагируют хлорофор- . Экстракт дает .1-аминоэтил-2- Г( 2,б-диметил-4-пиримидинил)-амино. 2 имидазолин в виде желтого масла, которое чистится через его дигидрохлорид с т.пл, 208-2140с. Пример 29. Равным образом, как описано в примере 23., о мьшяют полученную по примеру 28 1-|2- 2 (2,6-диметил-4-пиримидиниламино;-2-имидазо-. .-этил -З-(4-этoкcикapбoнилфенил)-мочевину и так получают 1-|2- 2-(2,6-диметил-4-пирцмидиниламино)2 имидазол-1-ш1 -этил -2-(4-карб-) ксифезшл)-мочевину. Спекание проводят при 160С. При 1800с происходит разложе ние. Гидрохлорийплавится при 239-240 С (с разложением). ПримерЗО, Аналогично примеру 28 1-аминоэтил-2-(2-пиридиламино)-2-имидаэолин в уксусном эфире превращают с этиловым эфиром 4-изоцианато- бензойной кислоты и получают кристаллическую (2-пиридш1амино)-2-имидазолин-1-ил2-этил5-3-(4-этоксикарбонилфенил)-мочевину.ю Пример 31, Аналогично примеру 22 из 3-(цианметш1)-пиридина получают 1-аминоэтил-2-(3-пиридилметил) -2-имидазолин- и из. него с. этиловым эфиром 4-изоцианатобензойной кисло- - is ты 1 - 2- 3- (3-пиридилметил) - 2-нмидиазолин-1-ил -этил -3-(4-этоксикарбонилфенил -мочевину с т.пл. 168,5С. Дигидрохлорид плавится при 21 (ЯС (с раз,ложением).. -20 П р и м е р 32. Аналогичным образом, как описано в примерах 23 и 29, омыляют полученный по примеру ловый эфир и так получают (З-пиридилметил)-2-имидазолин-1-ил - 25 этил -3-(4-карбоксифенил)-мочевину. Ее ацетат плавится при 140-142 С (при разложении). Формула изобретения Способ получения производных имидазолина или тетрагидропиримидина формулы 1;,35 s-Wn-(CH,k4; I y-lCH2lp Alk-lfH-C-Y-Eg 40 Х гд см це со чт гд по ио ЩЕ гд с бо ин ан пр си е R. -фенильный, пириди или пиримидильньй татокj I п -о или 1i m -О, 1 .или 2; р - 1 или 2; RQ - атом водорода ил низший алкил} А Ik - низшая алкиленов1ая группа с 2-3 углерод1ШМи атомами в цепи; X - кис|1Ород или сер у - цминогруппа или рямая связь; еси рацематов, ивдивидуальных раматов, оптических антиподов или их лей, отличаю щ.ийся тем, о соединение общей формулы ( ) ftir 5Г(к)п-(СЛг1т- I, Jf-№i4;p, AlK-lCHj е R,, Rj, Alk, p,n,m имеют азаннЫе зн чения, двергают взаимодействию с ре кциоиг способным производным кислот Й формулы (III) но - с - y-R,, (III) дначе указанные е х,у в свовыделением целевого продукта диом виде, виде смесей рацем дивидуальных рацематов, оптт типодов или их солей. Источники информации, инятые во внимание при экспе тизе 1. Бюлер К.., Пирсон А. Орган ческиа нтезы, ч. П., Мир, 1973, с 384.
