Способ получения производных 7-(2-тиенил)-ацетамидо-7-метокси-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты Советский патент 1981 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/57 

где R и R имеют указанные значе-, ния, подвергают взаимодействию с метилатом лития в смеси, состоящей из тетрагидрофурана и метанола, при перемешивании при температуре -уЗ до с обработкой трет.-бутилгипохлоритом. Соединения формулы J, где R.- атом водорода, обладают большим сопротивлением относительно энзимов -лактамазы ( таких как энзимы от 5 cloacae и соИ), а также хорошей активностью относительно грам-положитеяьных и гран-отрицательных бактерий и являются ценными при лечении инфекционных заболеваний е виде свободной кислоты или ее фармацевтически пригодных солей. Они также обладают способностью ингибировать активность f -лактамазы относительно чувствительных цефалоспоринов.

Пример 1. 7 - (2-тиeнил)aцeтaмидo-7(-мeтoкcи-3-пиpaэинилтиoмeтил-3-цeфeм- -кapбoнoвaя кислота (356/322).

а) Дифенияметил 7-{2-тиенил)-ацетамидо-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоксилат,

Это соединение получают путем добавления дифенилдиазометана к суспензии , состоящей из свободной кислоты в дихлорметане.

Данные ЯМР (CDCtj) : З., С(2)Нг), (S, CHj-CO), 3,95 и ,53o(d,d J k Гц, экзо14|1клический -CHg-S-), ,90(d, С{6)Н), 5,76 г (dd, С(7)Н), 6,6-8,65 (га, берзигидрил тиенил, фенил и пиразинил-протоны).

в) Дйфенилметил 1 -(2-тиенил) ацетамидо-7 -метокси-3-пиразинилтиометил-З-цефем-4-карбоксилат.

К раствору, состоящему из 700 мг дифенилметил 7(2-тиенил) ацетамидо-3 пиразинилтиометил-3Цефем- -карбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана, охлажденного до добавляют охлажденный заранее раствор, состоящий из 1бО мг метилата лития в 10 мл метанола. Спустя 1 мин добавляют 0, мл трет.-бутилгипохлорита, полученную смесь отстаивают при -78 С в течение 15 мин и далее реакцию быстро прекращают путем добавления уксусной кислоты и NajjSfO;-. Полученный таким образом раствор обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом, после промывания насыщенным раствором NaHCO; и далее промывания водой полученный органический слой сушат безводным Na.JSO(и выпаривают с получением 720 мг аморфного твердого продукта желтого цвета.

Данные ЯМР: (CDCIj) : 3,5(широкий S, С(2)Н8, 3,51 (S, CHjO), 3,ЭО(широкий S, СНг-СО), +,10 и 4,665 (dd, 3 13 ГЦ, экзоциклический ), 5,002(S, С(6)Н), 6,58,5§(т, бензгидрил, тиенил, фенил и пиразинил-протоны).

Данные ИК спектра (CHCk) 1785, 1730 и 1690 cм

с) Гидролиз сложного эфира с получением соединения, указанного в заголовке.

К раствору, состоящему из 600 мг дифенилметил 7 / -(2-тиенйл)ацетамидо-7 ot -метокси-3-пиразинилтиометил-З-цефем-4-карбоксилата в 6 мл -1,2-дихлорэтана добавляют при 0° С, 0,600 мл анизола и 0,900 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь отстаивают при в течение 30 мин и далее выпаривают при комнатной темпертуре под вакуумом. Полученный остаток растворяют в этилацетате и далее экстрагируют раствором кислого углекислого натрия. Образовавшийся в результате водный слой дважды промывают этилацетатом и экстрагируют после окисления 3 н. хлористоводородной кислотой этилацетатом. Образовавшуюся в результате органическую фазу много раз промывают водой, сушат безводным , и приводят к образованию, после выпаривания, 350 мг амфорного твердого продукта, который рекристаллизуют из смеси, состоящей из этилового простого эфира и дихлорметана.

ДанныеЯМГ (CDCU) : 3,0д/широкий S; С(2)К.и CKj о), 3,8l5(., СН.СО) i, 10-4,68 6 (т, экзоциклический-СНг-S-), 5,01 (S, С(6)Н), 6,67,6 (т, тиенилрвые протоны), 7,88,6 б (пиразиниловые протоны). Данные ИК спектра (СНС1) 1785, 1730, 1700 см.

П р и м е р 2. 7/-(2-тиенил)ацетамидо-7 f -метокси-3- (Зметоксипиразин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

а) Используя условия, описанные в примере 1, получают следующее промежуточное соединение: дифенилметил (2-тиенил)ацетамидо-3- (Зметоксипиразин-3-илтиометил)-3-цефем- -карбоксилат.

Данные ЯМР(СОС 1 );3,6 (dd ,С(2)Нг 3,80(S,CHj-CO)-3,93(S,CH.O)i3,90H 4, (dd, Jce(i 1 ГЦ, экзоциклический -CH,-S-); k,30 (d, C(6)H); 5,83 (dd C(7)H); 6,7-7,9 (m, бензгидрил, тие нил, фенил и пиразинил-протоны), в) Используя те же самые уелоВИЯ метоксилирования, описанные в примере 1, было получено следующее соединение: дифенилметил 7)-(2-тйе нил)-ацетамидо-7 оС -метокси-3-(3-метоксипиразин-2-илтиометил)-3-цефем-1 -карбоксилат. Данные ЯМР (CDCIj ) S; 3, (широкий S, С(2) Н и С (7)OCH,)j 3,98 (S, ароматический ОСН.); 3,80 (широ кий S, CHg-CO); «,06 и «,63 (dd, , 12 гц; экзоциклический ) 5,00 (S,C(6)H); ,1 (m, бензгид рил-, тиенил-, фенил- и пиразинилпротоны) . с) Подвергая гидролизу описанный .сложный эфир, получают соединение, указанное в заголовке. Данные ЯМР:(СОСи) B:3, (широк S, C(2)Hj и C(7)OCH,j), 3,80 (S, 3,97 (S, ароматический OCHj); 5,00 (S, С(6)Н); 6,8-8,1 (m, тиенил и пи разинил-протоны) . Данные ИК спектра (СНС), 1780, 1720 и 1700 см . Формула изобретения Способ получения производных 7-(2-тиенил)-ацетамидо-7-метокси-336 .-пиразинилтиометил-3-цефем- -карбоновой кислоты общей формулы 1 I, I .«т-т т lywN (, где. Р - атом водорода или дифенилметил и Rg - атом водорода или низшаяF алкоксигруппа, отличающийс я тем, что соединение общей формулы II fi-I ° LicHi-W-r-r , где Rf и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с метилатом лития в смеси, состоящей из тетрагидрофурана и метанола« при перемешивании при температуре от -78 до -8lf С с обработкой трет-бутилгипохлоритом. (Уточники информации принятые во внимание при экспертизе 1.Патент СССР по заявке If 2 83 03/23-0,кл. С 07 О 501/60, 1976. 2.Патент США If 3897 2, кл.2бО2 3 С. опублик. 1975.