Способ получения амино-производныхпРОпАНдиОлА или иХ фАРМАцЕВТичЕСКипРиЕМлЕМыХ СОлЕй C КиСлОТАМи Советский патент 1981 года по МПК C07D211/26 A61K31/451 A61P31/12 

ат, метансульфонат, лактат и сураиновую соли.

Предпочтительными солями являются гидрохлориды оснований.

Особенно ценными являются следуюие соединения и их фармацевтически приемлемые соли: 1-Г2,3-ди(н-октадеЦИЛОКСИ-)пропил -4-аминометил-4-феН11ппиперидин; 1- С2, 3-ди (н-гексадецилокси)пропил -4-аминометил-4-фенилпиперидин и 1-С2,3-ди-tн-тeтpaдвцилoкcи)пpoпил -4-aминoмeтил-4-фeнилпипepидин.

Соединения общей формулы 1 обладают противовирусной активностью, которую определяют с помощью двух независимых методик. В соответствии с первой исследуемое соединение внутрибрюшинно вводят мышам за 18-24 ч до контактирования их с летальной дозой вируса энцефаломиокардита(ЭМК). После контактирования определяют данные по выживанию и сопоставляют их с данными для животных, не имевших защиты.

В соответствии со второй методикой монослой человеческих клеток полипов носовой полости, выращенные на микротитровальных чашках, обрабатывают исследуемым соединением приблизительно за 18 ч до обработки ле-тальной дозой вируса пузырькового стоматита (ПБС). Исследуемое соединение отмывают от монослоев перед обработкой вирусом. Экстрагированную культуральную среду из чашек по прошествии инкубационного периода после заражения титруют на количество инфекционного вируса, присутствующего в микротитровальных чашках мышиных (L-929) фибробластов. Сопоставление проводят с данными по выходу вирусов для культуральной среды, экстрагированной от незащищенных клеток полипов.

Кроме того, для синтезированных соединений определяют их способность усиливать известную противовирусную активность полиинозиновой (полицитидиловой) кислоты. Некоторые из соединений испытывают на их способность индуцировать выработку циркулирующего интерферона у мышей после парэнтерального введения.

Парэнтеральное, местное или интраназальное употребление описанных аминов для млекопитакицих до контактирования млекопитающих с инфекционным вирусом обеспечивает быстрое формирование сопротивляемости вирусу. Употребление должно производиться за 2-1 сут до контактирования с вирусом, хотя эта величина несколько варьирует в зависимости от конкретного вида животных и конкретного инфекционного вируса.

Пример 1. 1-(2,3-ди(н-гексадецилокси)пропилЗ-4-аминометил-4-фенилпиперидина дигидрохлорид. А. ,3-(н-гeкcaдeцилoкcи)пpoпшIЗ -4-диано-4-фенилпиперидин.

Смесь 1,2-ди-О-(н-гексадецил)-3-0(п-тозил)-глицерина (6,96 г, 10 ммоль), 4-циано-4-фенилпиперидина гйдрохлорида (1,13 г, 10 ммоль), триэтиламина (2 мл), и N,N-диметилформамида (40 мл) перемешивают в течение 16 ч при 95-100 С Реакционную смесь охлаждают, разбавляют, водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх -150 мл). Объединенный этилацетатный экстракт сушат (MgSO ), фильтруют и упаривают в вакууме до масла (6 г), которое очищают хроматографией в колонке (элюирование смесью бензола/этилацетата). (масло, ИК-спектр (СНСе,, ) 2220 см ) .

.Б. Раствор ,3-ди(н-гeкcaдeцилoкcи)пponилl4-циaнo-4-фeнилпипepидин (2,5 г, 3,6 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) обрабатывают литий-алюминий-гидридом (0,4 г, 10,5 ммоль) и полученную смесьперемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем осторожно обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют эфиром (Зх лЮО мл) . Объединенный эфирный экстракт сушат (M9S04) , фильтруют и упаривают в вакуугле до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью бензол/этанол), а затем растворяют в эфире. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом, а затем упаривают в вакууме с Получением твердого вещества, которое перекристаплизовывают из этилацетата (1,1 г, твердое вещество, содержащее около 3/4 моль НдО на моль названного продукта, выход 40%, т.пл. -132-134С.

Найдено,%г С 70,74, Н 11,35, N 3,40.

Вычислено,% С 70,60, Н 11,53, N 3,50.

Примеры .2-4. Аналогично методике, описанной в примере 1, получают следующие соединения, исходя из соответствующего 1,2-ди-О-(н-алкил или алкенил)-3-0-(н-тозил)-глицерина.

Синтезированные соединения общей формулы J или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть применены для борьбы с вирусными инфекциями млекопитающих. 2н-тетрадецил 3н-октадецил 4н-октадецил-9-енил.. N 2Нсе140-142 69,4611,253,7569,4511,003,45 С,, 115-117 71,9511,603,2971,6711,193,38 Яи У г 118-120 71,1711,233,2571,0610,843,09