Способ получения производных оксатиино (1,4) (2,3-с) пиррола или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D497/04 A61K31/496 

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных ок сатиино (1,4)(2,) пиррола, которые м.огут найти 1р1 менение в медишше,

C5IOC06 получения производнь5Х пнпераашш путем ашшнровангш шшеразина оме- шашымк карбонатами известен в /штера- туре l.

Цольк) изобретения является сшпез но- аых- соединений обладающих шггереснымк JQ фармакологическими свойстнаыи.

ПостаБленнак цоль достигается описы8.емым способом получения производных сатишш (3.,4)(2, гафрола общей формулы I }§ О СО - К Н-Гч

в которой А фенил, 2- г ирадшпш, 3-a iрндазинил, 2 хинолш-1ил, 1г& Нафтирияй)- 2-иЛг которые могут быть замещены атомоъл галогена, метяльной, метокси или нитрогруппой,

R аякияьный раддаал, содержащий 1 - 4 атома углерода amt влкенил, содержащий атома углерода, или их солей, заключающийся в том, что шпера- ЗИН общей формулы JI

HN N-R

V-У где Г имеет указанные вьпие ззшчения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы 111

-А

0-.0- ОАГ

где А имеет указанные вьшш значения, А1 феикльный радикал, который может быть замсще алкильным радикалом, содержашлм атома углерода, i-йлн нитрогруппой, в органическом растворителе при О-бО С с последующим выделением целе . вого продукта в виде основания или соли В качестве органического растворител предпочтительно используют ацетонитрил. Исходный смешанный карбонат общей формулы Ш может быть получен при де ствии хлорформиата о&цей формулы ilV С2-СО-0-А в которой А г имеет значения, указанные ранее, на производное оксатиино (1,4)(2 3-с) пиррола общей формулы Г .Производное оксатиино (1,4)(2,3-е) пиррола общей формулы Y может быть полу чено при частичном восстановлении имида обшей формулы VI в которой А имеет значения, указанные ранее. Обычно реакцию проводят с применением щелочного боргидрида в таком органическом растворителе, как метанол. Амид общей формулы YI может быть получен при действии амина общей формулы-VIIв которой А имеет указанные ранее значения, на ангидрид 5,6-диГидро-1,4-окса- тиин-ди 2,3-карбоновой кислоты. Обычно реакцию проводят при 60-240°С в среде такого органического растворителя как этанол, фениловый эфир, уксусная кислота, диметилформамид шш ацетонитрил, и в некоторых случаях в присутствии конденсирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодиимид, или при температурах 50-80°С в среде такого органического растворителя, как диме1тилформамид, в при- сутствии оксисукцинимвда и дициклогексилкарбодиимида. Ангидрид 5,6-дигидрс -1,4-окситиин-2, 3-дикарбоноБой кислоты может быть приготовлен по известной методике. Целевые продукты общей формулы 1 могут .быть в некоторых случаях очищены физическими методами (такими, как дистил ляция, кристаллизация, хроматография) или химическими методами (такими, как образование солей, кристаллизация их с последующим разложением в щелочной среде, в этих операциях природа аниона соли без злична, единственным условием должно быть, чтобысоль была хорошо выделяемой и легко кристаллизовалась). Соли присоединения могут быть получены известными методами при действии соединений формулы 1 на кислоты в соответствующих растворителях, в качестве органических растворителей используют, например, спирты, простые эфиры, кетоны или хлорированные растворители, образовавшиеся соли выпадают в осадок, иногда после концентрирования раствора, потом их отделяют фильтрованием или декантацией. Пример 1. К суспензии 4,56 г в-( 7-ХЛОР-1,8 -нафтиридин-2-ил)-7-окс о-5-феноксикарбонилокси-2,3,6,7-тетра гидро-5Н-оксатшгао (1,4)(2,3-с) пщзрола в 25 мл ацетонитрила гфибавляют 6,3 г 1-аллилпиперазина. Реакционная смесь разогревается до температуры около 25С. После 29 ч при- бавЛ5аот к ней 50 мл изопропилового , нерастворимый продукт отфильтровывают, потом промывают 2 раза 15 мл изо- гфопилового эфира. После сушки получают 3,1 г 5-Ц4-аллил-1-пиперазинкл)-карбонш1окси |-&-( 7-хлор-1,8-нафтириднн-2-ил -7-oKct -2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино (Ij4)(2,3-c) пиррола, т. пл. 254°С. Вычислено,%: С 54,15} Н 4,54j Н I4,35j Найдено, %:С 53,65} Н 4,5О;| 14,35. 6( 7-Хлор-1,8-найтиридин-2-ип)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-2,3,6,7-тетрагипро-5Н-оксатиино (1,4)(2,3-с) пиррол быть получен при добавлении 9,4 г фенилхлорформиата к раствору 6,71 г & -(7-хлор-1,8-нафтиридин-2 ил)-5-окси-7 оксо-2,3,6,7-тетрагидро- 5Н-оксатюгао (1,4)(2,3-с) пиррола в 70 мл пиридина. Затем нагревают реакционную смесь при температуре около 5О°С в течение 1 ч 15 мин. После охлаждения до температуры около прибавляют к ней 400 мл воды. Нерастворимый продукт отфильтровывают, применяют 2 раза 50 мл воды, 2 мл ацетонитрила, потом 1 раз- 50 мл изопропилового эфира. После сушки получают 7,3 г €й-(7-хлор-1,&-нафт№ридин-2-ил)-7-оксс -5-феноксикарбанилокн си-2,3,6,7-тетрагидро 5Н-оксатиино (1, 4)(2,3-с) пиррола, т. пл. 270°С. По методике примера 1, исходя из соответствующих реагентов, получают: 6( 5-хлор-2-пиридил)-5-Ц 4-мет1Ш-.1-пи пера зинил)-карбонил окси -7-оке t -21|3,6,7-т«трагидр1 -5Н оксатидао (1,4Г (2,3-с) пиррол, т. пл. . 6( 7-мвтокс1шафтириди№-1 |8-ип-2), (4 мет1Ш-1-пврааш ил)карбонилокси - 7-оксо-213|6|7-тетрагидро 5Н-оксатвяио (lj4J(2|3-c) пиррол, плавяишйся при 258Ci 6-( 7-хло1 -2-киколил)-5-. 4-мети -1«-пиперааинил)карбонилокси -7 окс1 -2,3, 6,7-гвтрагидро-5Н-сжсатиино (1,4}(2,) пиррол, т, пл. 5-U 4-мвтил 1-Пипера 31шил )-карбонйлокси1 в-{ 5-метил-2-га1ридил)-7-окс{ -2| 3,6,7-тетрагвдро-5Н оксатиюш (1,4) ( 2, 3-е) пиррол, т. ил, 183°С|. 6 (7- клорнафтиридин 1,8 нл-2} -S-Q 4 Мвтил-1 гатеразинил).карбонилокси -7« оксо 2,3, б, 7 тетраги дро-5 Н-оксатшгао (1,4) (2,3-е) пиррол, т. пл. 308 С с раз.ложедиом; 5-( 4-метил 1--пипераз)шкл } карбон1Ш акси|-6-( 5-ннтро 2 пиридил)-7-оксо-2,3, 6,7- тетрагидро 5Н-оксатию1о (1,4)(2,3 чз) пиррол, т. пл. 230°С} 5(4 мвтил -1 пиперазинил)-карбони ( 3-нитрофенил)-7-оксо 2,3,6,7-тетрагидро-5Н оксатшшо (1,4) (2,3-е) пиррол, т. пл. &-Г(4-метйл-1-пит1еразилил)-карбониЛ окси 6- (нафтирвдик-1,8 ил-2)7-оксо 2,3 6а7-тетрагидро-5Н оксатиШ10 (1,4) С2,3-с) пиррол, т. пл. с разложением55( 4 метил-1 пипёраэтшл)1шрбонилокси| 6-(.6-метокси-3 пиридазшшл) ,3,6,7 Тетрагидро-5Н оксатиинр (1, Ч)(2,) Пиррол, т. пл. 194°С| ( 4« Метил-1-пиперазш11ш)карбо1ШЛ оке и (6«( 7--метшц1аф1Ч1риднЧ 1 & ИЛ-2)-« -7-оксо--2,3,б,7-тетрагидро-5Н оксати-. ино (l, 4) (2,) тфрол, т. пл. 258 С. Формула иэ-обретения 1. Способ попучврия производных оксатвино (1,4)(2,) пиррола обшей формулы с.Ьo-eo / lr-Rв которой А - ф@вш1| 2-пиридинил, 3-пнридазиыил, 2 -хиволинвл, 1,8-нафтиридин 2-ил, которые могут быть замещены атомом галогена, MSTiuibnofli метокси- или нитрогруппой} {. алкильный радикал, содержащий атома углерода или апкеннл содержащий 2-4 атома углерода, или их солей, отличающийся тем, что шшеразин общей формулы It .HNS К где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединенгием формулы 1П где А имеет указанные выше значения, А «. фенильный радикал, который быть замещен алкильным радикалом, одержащим 1-4 атома углерода, или тштрогруппой, в органичгеском растворителе при 0-50°С с последующим выделением елевого продукта в виде основания или 2. Способ по п, Ij о т л и ч а ю щ и й я тем, что, S качестве органического астворителя используют ацетонитрил. Источники ш1формац1Ш| пршштые во iEHNiaHHe при экспертизе: 1. Патент СССР N9 504484, 01. С 0713 241/36, приоритет 1973.