Способ получения производных нафтиридинов Советский патент 1978 года по МПК C07D209/48 A61K31/4375 

IV

W:

Д1(

2

OH,

где Xi, X2 и Y имеют вышеуказанные значения, в среде безводного органического растворителя при 20-60° С, в присутствии ииридииа и третичного амина.

В качестве третичного амина может быть использован триэтиламин.

Пример 1. К суспензии 3,11 г 2-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 - оксиизоиндолинона-1 в 50 мл хлористого метилена добавляют последовательно 10 мл пиридина, 5 мл триэтиламина и 1,61 г диметилкарбамоилхлорида, перемешивают 16 ч при 20° С и добавляют 50 мл воды и 25 мл хлористого метилена. Водный слой отделяют декантацией и промывают 2x25 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои промывают 2x25 мл воды, сушат над сульфатом натрия, выпаривают дос)ха при пониженном давлении, перекристаллизовывают остаток из 45 мл ацетонитрила и получают 2,8 г 2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил) -3 - диметиламинокарбоиилоксиизоиндолинона-1, т. пл. 218° С.

Для получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-1 1,72 г боргидрида калия добавляют к суспензии 17,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтпридин-2-ил) - фталимида в 87 мл диоксана и 26,4 мл насыш,енпого водного раствора дииатрийфосфата при охлаждении льдом, перемешивают 14 ч, дают нагреться до 20° С, перемешивают еще 2 ч, добавляют 400 мл насышенного водного раствора динатрийфосфата, отфильтровывают осадок, промывают его 225 мл холодной воды и сушат на воздухе. Выход 17,5 г, т. пл. 248° С.

Для синтеза 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-фталимида смесь 26,3 г 2-(7-окси-1,8нафтиридип-2-ил)-фталимида, 79 мл хлорокиси фосфора и 3,5 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником до прекраш;ения выделения газов. После охлаждения реакционную смесь выливают в ()50 мл ледяной воды, поддерживая температуру не выше 25° С, отфильтровывают осадок, промывают его 150 мл воды и сушат до постоянного веса. Выход 24,1 г, т. пл. 268° С.

Для получения 2-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч смесь 25 г 2-амино-7-оксинафтиридина-1,8 и 70 г фталевого ангидрида в 1400 мл уксусной кислоты, охлаждают, отфильтровывают . кристаллы, промывают их последовательно 60 мл эфира, 90 мл воды, 120 мл насыщениого водиого оаетвооа бикарбоната натрия

и 60 мл воды и сушат до постоянного веса. Выход 17 г, т. пл. 370° С.

П р и м е р 2. К суспензии 6,2 г 2-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 - оксиизоиндолинона-1 в 300 мл хлористого метилена добавляют последовательно 30 мл пиридина, 8,4 мл триэтиламина и 8,97 г N-хлоркарбонилморфолина, перемешивают 20 ч при 20° С, добавляют 250 мл воды, отдел я ют осадок, сушат, перекристаллизовывают из 60 мл диметилформамида и получают 6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3(4-морфолино)-карбонилокси - изоиндолинона-1, т. пл. 290° С.

П р и м е р 3. 6,2 г 2-(7-хлор-1,8-пафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-1 в 300 иг.7 хлористого метилена, 8,15 г диэтилкарбамоилхлорида, 8,4 мл триэтиламина и 30 мл пиридина иеремешивают 48 ч при 20° С,

добавляют 250 мл воды, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из 800 мл изопроиилового эфира и получают 4,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2 - ил)-3-диэтиламинокарбоиилоксиизоиндолинона-1, т. пл.

142-144° С.

Пример 4. 6,2 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 - оксиизоиндолинона-1, 7,3 з К-этил-Ы-метилкарбамоилхлорида, 8,4 мл триэтиламина и 30 мл пиридина в 300 л/л

хлористого метилена перемешивают 24 ч при 20° С, выпаривают при поииженном давлении, растирают остаток со 100 мл воды, отфильтровывают осадок, растворяют его Б 70 мл кипящего этилацетата, содержащего 0,5 г л ивотного угля, фильтруют в горячем состоянии, охлаждают, отфильтровывают кристаллы, сушат и получают 5,2 г 2-(7-хлор-1,8-иафтиридии-2-ил)-3-М - метилN - этиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1,

т. пл. 184° С.

Для синтеза N-этил-N-мeтилкapбaмoилхлорида 84 мл 2,5 и. раствора фосгена в метилциклогексане охлаждают до -10° С, при -10° С добавляют 20,2 г триэтиламииа н

раствор 11,8 г N-метилэтиламина в 100 мл толуола, выдерживают 18 ч при 0° С, отфильтровывают осадок, концентрируют фильтрат и остаток быстро перегоняют при атмосферном давлении. Выход сырца 26 г.

После ректификации выход 16 г, т. кип. 88-89° С/40 мм.

Пример 5. Из 6,2 3 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-1, 8,3 г N - метил-N-H - пропилкарбамоилхлорида,

8,4 мл триэтиламина и 30 мл пиридина в 300 М.Л хлористого метилена после выиаривания, обработки остатка 100 мл воды, отфильтровывания осадка, который отжимают, сушат и перекристаллизовывают из

80 мл этилацетата, получают 5,7 г 2-(7хлор-1,8 - нафтиридин-2-ил)-3-Ы-н - пропиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, т. пл. 180° С.

1 -Метил-М-н - пропилкарбамоилхлорид

получают из 840 мл 2,5 и. раствора фосгеиа в метнлциклогексане, 20,2 г триэтнлгмм на и 14,6 г N-метилпропиламина в 100 мл толуола. Выход 18 г, т. кип. 100° С/40 м.ч Пример 6. После взаимодействия 6,2 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндоликона-1, 9 г Ы-н-бутил-Ы-метил карбамоилхлорида, 8,4 мл триэтиламина и 30 мл пиридина в 300 мл хлористого метилена смесь выпаривают досуха, обрабатывают остаток 300 мл воды, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают из 90 мл киияш,ей смеси этилацетат-диизоиропиловый эфир (1:1 по объему), добавляют 0,5 г животного угля, фильтруют в горячем состоянии, охлаждают, отфильтровывают кристаллы, сушат и получают 4,2 г 2-(7хлор-1,8 - нафтиридип-2-ил)-3- -н-бутил-Нметиламииокарбоннлокснизоиидолинона - I, т. ил. 148° С. Исходный М- -бутил-Ы - метилкарбамоплхлорид получают из 126 мл 2,5 н. раствора фосгепа в метилциклогексаие, 30,3 г трпэтиламина и 26,1 г N-метилбутиламина в 150 мл толуола. Выход 27,5 г, т. кип. 110-111° С/35 лш. Пример 7. В реакциоиную смесь, полученную из 6,2 г 2-(7-хлор-1,3-нафтиридин-2-пл)-3-оксиизоиндолинона-1, 11,5 г дибутилкарбамоилхлорида, 8,4 мл триэтиламина и 30 мл пиридина в 300 мл хлористого метилена, добавляют 250 мл воды, декантируют органическую фазу, водную фь ЗУ экстрагируют 250 мл хлористого метилепа, объедииенные органические фазы сушат над 15 г безводного сульфата натрия, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток растирают в 100 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают, хроматографируют на 80 г двуокиси кремния, которая находится в колонне диаметром 4 см в хлористом метилене. Элюируют последовательно 5X100 мл хлористого метилена н 2X100 мл смеси хлористый метилен - этилацетат (8:2 по объему). Две последние фракции выпаривают при пониженном давлении, перекристаллизовывают остаток из 140 мл диизопропилового эфира и получают 2,2 г 2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-3-:М,Ы - дибутиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, т. пл. 136- 138° С. Пример 8. К раствору 3,5 г 2-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил)-3 - оксиизоиндолинона-1 в 150 мл хлористого метилена добавляют 5,6 г N-мeтил-N-н-пeнтилкapбaмoилхлорида, 4,7 г триэтиламина и 15 мл пиридина, выдерживают 72 ч при -20° С, выпаривают при пониженном давлении (300 мл, добавляют к остатку 200 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают 30 мл воды и 30 мл эфира, нерекристаллизовывают из 30 мл смеси этилацетат-диизопроппловын эфир (1:1 по объему) и получают 3,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 - N-метил 1ентп.ли нокарбонилоксипзоиндолипот. пл. 135-136° с. Для синтеза Х-метпл-Х-н-пентилкарбамоилхлорпда к 42 мл 2,5 н. раствора фосгена в метнлциклогексане, охлажденного до -10° С, за 8 мин добавляют 14 мл триэтиламина, затем раствор 13,7 мл N-метилпецтиламина в 50 мл толуола, поддерживая температуру -10° С, перемешивают 1 ч при 5° С, отфильтровывают осадок и промывают его 80 мл толуола. Органические фазы сушат над 10 г хлористого кальция, фильтруют, выпаривают ири понижениом давлении (40 мм) и перегоняют остаток ири пг нижеииом давлении. Выход 5,6 г, т. кип. 120-125 С/40 .i.w. Пример 9. К суспензии 4,7 г 6-(7хлор-1,8 - нафтирпд1И1-2-ил)-5-окси-7 - оксо6,7-дигидро-5Н-пирроло- 3,4-Ь -ииразина в смеси 47 мл безводного хлористого метилена и 16 .1. безводного пиридина добавляют последовательно 4,85 г диметилкарбамоилхлорида и 4,55 г триэтиламина, кииятят 2 i с обратным холодильником, охлаждают, выливают в 180 мл воды, легкую нерастворимую муть отфильтровывают, водный слой отделяют декантацией и промывают 2x50 мл хлористого метилена с последуюшей декантацией. Объединенные органические слои промывают с последующей декантацией 2x30 мл 1 н. едкого натра, 2x30 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия в присутствии обесцвечивающего угля, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 20 мл ацетонитрила, отфильтровывают, иромывают 3x2 мл ацетонитри.ча, иерекристаллпзовывают из 14 мл диметилформамида и получают 4,1 г сольватированного продукта, который растворяюг при -70° С в 100 мл димет лформамида. Раствор выливают в 1200 мл воды, отфильтровывают осадок, иромывают 5X20 мл воды, сушат и получают 3,6 г 6-(7-хлор-1,8афтирид11Н-2-пл) -5-диметиламинокарбонилокси-7-оксо-6,7-дигидро-5П-пирроло- 3,4-Ь пиразина, т. пл. 270° С. Пример 10. Исходя из 4,7 г 6-(7хлор-1,8 - нафтирпдин-2-ил)-5 - окси-7-оксо,7-дигидро-5Н-пнрроло- 3,4-Ь -пиразина н ,23 г Х-бутил-Х-метилкарбамоилхлорида в меси 47 .1/л хлористого метилена и 16 мл мридина и в ирисутствии 4,55 г триэтилаина, после перекристаллизации из 65 мл цетонитрила иолучают 3,9 г 5-Ы-бутилмепламинокарбонплокси-6-(7 . хлор-1,8-иатиридин-2-ил)-7-оксо-6,7 - дигидро-5Н-пироло- 3,4-Ь -пиразина, т. пл. 234° С. Аналогичным образом получают 2-(7лор-1,8-иафтиридпн-2-ил)-3 - пиперидиноарбоиилоксиизопндолин-1-он, т. пл. 223° С, 6-(7-хлор-1,8 - нафтирид11н-2-ил)-7-оксо-нпперидинокарбонилокси-6,7 - дигидро-5Нирроло- 3,4-Ь -пиразин, т. пл. 249° С. Ф о 5 м у л а II 3 о б р е т е м и я 1. Способ получения производных нафтиридинов общей формулы Xi-Sj/X Г :3-(у)2 1 Х2 0-CO-KRiR2 В которой Х и Х2 образуют с иирролиновым кольцом изоиндолиновое кольцо, незамещенное или замещенное одним нлн двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, Ci-С4-ал1ШЛ, Ci-С4-алкоксил, нитрогруппу и трифторметил; 6,7-дигидро-5Нпирроло- 3,4-Ь -пиразиновое кольцо, 6,7дигидро-5Н - пирроло-{3,4-Ь -пиридиновое кольцо или 2,3,6,7-тетрагидро-5Н - оксатиинно- 1,4, 2,3-с лпиррольное кольцо; Y - одинаковые или разные, водород, галоген, Ci-С4-алкил, Ci-С4-алкоксил или цианогруппа; RI и Кг - одинаковые или разные, GI-С12-алкнл, Сз- или С4-алкенил, Сз- или С4-алкинил или Сз-Се-циклоалкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать второй гетероатом, выбранный из атомов кислорода или серы, отличающийся тем, что карбамоилхлорид общей формулы С1-СО-NRiRa, где RI и R2 - как указано выще, подвергают взаимодействию с производными индолинона- общей формулы где Хь Х2 и Y имеют вышеуказанные значения, в безводном органическом растворителе при 20-60° С, в присутствии пиридина и третичного амина алифатического ряда. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве третичного амнна используют триэтнламин. Приоритет по признакам: 07.04.75при Xi и Хг образуют с пирр -лнновым кольцом изоиндолиновое кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя од иаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, содержацей галоген, Ci-С4-алкил, С,-С4-алкокснл, нптрогрупну и трнфторметил; RI и R2 - одинаковые или разные. С)-С 2-алкил, Сз- или С4-алкенил, Сз- или С4-алкинил, или вместе с атомом азота, с которы.м они связаны, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать второй гетероатом, выбранный и: ато.чюв кислорода или серы. 11.02.76при Xi и Хг образуют с пирролиновым кольцом изоиндолиновое кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбраннымн из группы, содержащей галоген, Ci-С4-алкил, Ci-С4-алкоксил, нитрогруппу и трифторметил; один из радикалов R и R2 - С,-dzалкил, Сз- или С4-алкенил, или Сз-Се-циклоалкил, а другой - Сз-Се-циклоалкил. 11.02.76 при Xi и Х2 образуют с пирролиновым кольцом 6,7-дигидро-5Н-пирроло 3,4-Ь -пиразиновое кольцо, 6,7-дигидро5Н-пирроло-: 3,4-Ь -пиридиновое кольцо или ,3,6,7 - тетрагидро - 5Н-оксатиинно- 1,4 2,3-с -ииррольное кольцо; RI и R2 - одинаковые или разные, С -С12-алкил, Сз- или С4-алкенил, Сз- или С4-алкннил, или Сз-Се-циклоалкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать второй гетероатом, выбранный из атомов кислорода или серы. Источник информации, принятый во внимание при экспертизе: 1. Патент СССР № 508187, кл. С 07 D 209/48, 1971.