Способ получения прозводных фенотиазина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1981 года по МПК C07D417/12 A61K31/5415 A61P9/12 

где R{ - атом водорода, а Z имеет указанные значения, или соединение общей формулы II, где R - атом водорода, а У, R и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IU, где R (1 - группа НООС-(СН Q)(, Z и п имею указанные значения, или с его функциональным производным, и в случае необходимости соединение общей формулы Т, где У - атом серы, окисляют до сульфинила или сульфонила, или соединение общей формулы Т, где У группа SO, окисляют до сульфонила и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Соединения общей формулы Г и их кислотно-сщдитивные соли хорошо пере носятся организмом и в то же время обладают ценньми фармакологическими свойствами, .Так, например, они оказывают действие на систему кровообращения, в частности, понижают кро вяное давление и, кроме того, оказыв ют мочегонное действие. Так, например, указанные соединения снижают.кровяное давление находя щейся в бодрствующем состоянии беспородистой собаки, измеренное по пул сации сонной артерии, в случае невро генных животных, больных гипертонией. Продолжительность опытов составляла 10 дней. Препараты вводили орально, дозами менее 2,0 мг/кг. Ст ,пень снижения давления зависит от величины дозы. Опыты на крысах, спонтанно забол ших гипертонией (штамм SHR/N 1Н-МО/ fcHB-EMD) , как и у крыс, у которых г пертония была вызвайа с помощью соли дезоксикортикостеронацетата, пок зали, что давление крови, измеренно на хвосте у животных, находящихся в бодрствующем состоянии, после четырехдневного курса лечения препаратами указанных соединений, вводимых орально раз в день, также сни жается до более низкого уровня. Определение реакции кровяного да ления, проводимое в качестве функци нального теста на крысах с нормальным давлением, которым после предва рительного 4-днввного курса орально го введения испытуемого соединения вводили внутривенно норадреналин и которые перед тестом подвергались демодулированию, показало пониженную реактивность сосудистой системы Соединения формулы и их кислот но-аддитивные соли могут использоваться в качестве лекарственных пре паратов в медицине и ветеринарии, а также в качестве полупродуктов пр получении других лекарственных акти ных веществ, Пример, Перемешивают смес 68 г (0,2 моль) 2-ХЛОР-10- (З-хлорпрюпионил)-фенотиазин-5-оксида, пол ченного путем 12-часового кипячения 2-хлорфенотиазина с 3-хлорпропионилхлоридом в бензоле и окисления образующегося в результате 2-хлор-10- (З-хлорпропионил;-фенотиазина (т пл 110-112°С перекисью вoдopoдa и 68 г (1 моль) имидазола в течение 30 мин при ИО-115°С, После обычной обработки получают 2-хлор-10- З-(1-имидазолил)-пропионил фенотиазин-5-оксил с ТПА 148-149с, Т-...ГИДРОхлорида 222-223с, П р и м е р 2, Так же, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений 2-хлор-10-(3-п-толуол-сульфонилоксипропионил)-фенотиазин и 2-метилимидазол,получают 2-хлор-10-Гз-(2-метил-1-имидазолилР-пропионил фенотиазингидрохлорид. Тпл 258259°С, Примеры 3-20, Так же, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений соответствующие производные 10-(хлорацил) - или 10Чбромацил)-фенотиазина и соответствующие основания формулы III, получают3,10- З-(1-11мидазолил)-пропионил фенотиазин, Т „л 150-152°С. 4,2-Фтор-10- {З- (1-имйдазолил) -пропионилЗ-фенотиазингидрохлорид, Тпл 244-24б С, 5,3-Фтор-10- 3- (1-имидазолил) -пропионил -фенотиазингидрохлорид, Т„ 245-247 С, 6,2-Хлор-10-(1-имидазолилацетил)фенотиазин, Т пл 215-217°С. 7,2-Хлор-10- З-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин, Трд 19519б°С, Тпл гидрохлорида 238-239°С (с разложением), 8,2-Хлор-10- 3-(l-пиpaзoлил)-пpoпиoнил-фeнoтиaзингидpoxлopид, Т п 157С, 9,2-Хлор-10- З-(1-бензимидазолил)-пропионил} -фенотиазингидрохлорид, Тпл232-233с, 10,2-Хлор-10-4-(1-имидазолил)-бутирилфенотиазин, Т пд 102-104 с, 11,З-Хлор-10- 3-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазингидрохлорид, Т f, 232-234 С (с разложением) , 12,2-Бром-1&- Сз-(1-имидазолил)-пропионил}-фенотиазингидрохлорид, Т,П 228-230с, 13,2-Метил-10-Гз-(1-имидаэолил)-пропионил -фенотиазингидрохлорид, ТП(У 230с (с разложением) , 14,3-Метил-10- З-(1-имидазолил )-пропионил -фенотиазингидрохлорид, Тпл 228-231°С (с разложением). 15,2 Трифторметил-10-(1-имидазолилацетил)-фенотиазингидрохлорид, Тпл 178-180 С, 16,2-Трифторметил-10-ГЗ-(1-имидазолил) -пропионил -фенотиазин, Тпл126-128°С, 17.2-Циан-10- ГЗ-(1-имилазолкл)-пр -пионил -фенотиазингидрохлорид, Тг,д 260-263С. 18.2-Метокси-10- Гз-(1-имидазолил -пропионил -фен тиазингидрохлорид, Тпд 203-205 С. 19.З-Метокси-10-Гз-(1-имидс1ЭОЛил -пропионил -фенотиазин, 148-150с 20.2-Ацетил-10- Гз-(1-имидазолил -пpoпиoнилJ-фeнoтиaзин, Т д10б-108°С П р и м е р 21. к смеси 35,6 г 2-ХЛОР-10- D-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазина, 8,2 г силикагеля, 8,2 мл воды и 850 мл добавляют по каплям при 10с в течение 1 ч раствор SOaCIa (14 г) в 65 мл СН,С1-( Перемешивают смесь в течение еще 2 ч при 10, добавляют к ней по каплям 100 мл воды и подщелачирают ее MaHCOj. После обычной обработки полу чают 2-хлор-10-3-(1-имидазолил)-пропионилфенотиазин-5-оксид, ТПА 148-149с. Приме р.22-36. Аналогично примеру 21 получают путем окисления соответствующих производных фенотиаз на. 22.(l-имидaзoлиJ пpoпиoнилJ -фенотиазил-5-оксид, т пл 152-153 23.Фумарат 2-фтор-10- З-(1-имида золил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид 95-97°С. 24.З-Фтор-10- ГЗ-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид-гидро хлорид, Тпл 231-233°С. 25.2-Хлор-10-(1-имидазолил)-ацетил -фёнотиазин-5-оксид,Тг 162-163 26.2-ХЛОР-10- 3-(2-метил-1-имида золил)-пропионил1 -фенотиазин-5-оксид-гидрохлорид, ТПА 222-223С. 27.2-ХЛОР-10- Гз-(l-пиpaз(5лил)-пpoпиoнилJ -фенотиазин-5-оксид, Тпл 156-157с. 28.2-Хлор-10- из-(1-бензимидазолил)пропионилЗ-фенотиазин-5-оксид, Т„ 196-197с. 29.З-Хлор-10- З-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5-оксидгидрохлорид, Т|,|у 212-215°С (с разложением). 30.2-Метил-10- З-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид-гидрохлорид, Тг7л 210-212t C. 31.З-Метил-10- 3-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид гидро хлорид, TDH 224-226 0 (с разложением 32.2-Трифторметил-10- Гз-(1-имида золил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид Фумарат, Т„ 140°С (с разложением). 33.2-Циан-10-1з-(1-имидазолил)-пропионилД -фенотиазии-5-оксия, Т пл 127-129с. Тр, гидрохлорида 208210с (с разложением). 34.2-Метокси-10- f3- (1-1Мидазолил -пропионил -фенотиазин-5-оксидфумарат, Тпл 90-94С. 35.Фумарат З-метокси-10-13-(1-йм дазолил)-пропионилД-фенотиазин-5-оксид, Тпл 89-92°-С.. 36. Фумарат 2-ацотил-10-D-(l-имидaзoлил)-пpoпиoнил -фeнoтиaзин-5-oкcид, Т,, 159-162с (с разложением). П р и м е р 37. Перемешивают смесь 19,9 г фенотиазина, 14 г 3-(1-имидазолил)ч1ропион.овой кислоты, 20,6 г дициклогексилкарбодиимида и 200 мл этилацетата в течение 30 мин при , а затем в течение еще 3 ч при . После обычной обработки получают 10- З-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин с ТПУ, 150-152с. Пример 38. Перемешивают смесь 25 г 2-хлор-фенотиазин-5-оксида, 14 г 3-(1-имидазолил)-пропионо вой кислоты, 20,6 г дициклогексилкарбодиимида и 250 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч при , а затем .в течение еще 2 ч призО С. После обычной обработки получают2-хлор-10- Гз- {1-имидазолил) -пропионилЗ-фенотиазин-5-оксид с Т„д148-149 С. Пример 39. Переманивают смесь 1 г 2-ХЛОР-10- 3-(1-имидазОлил) пропионил1-фенотиазйн,8 мл 30%-нойН2О и 40 мл уксусной кислоты, в течение 3 ч при . После дальнейшей обычной обработкиполучают 2-хлор-10- Сз-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5,5-диоксид с Т„д 134-135 С (с разложением). Тпл гидрохлорнда 200-201С. Примеры 40-41. Аналогично примеру 39 путем окисления соответствующих производных феиотиаэина получают40.2-Циан-10-Ь-(1-имидазолил )41 ропионилЗ-фенотиазин-5,5-диоксид, с Тпц 139-142 с (с разложением) . Т f,)y гидрохлорида 220 С (при температуре начинается спекание 41.З-Метокси-10-ГЗ - {1-имидазолилЬ пропионил -фенотиазин-5-диоксид-гидрохлорид. Тд ХЗЗС (с разложением}. П р и м е р 42. Перемешивают в течение 3 ч при смесь 1 г 2-хлор-10-ГЗ-(1-имйдазолил)-пропионил -фенотиазин-5-о«сида, 4 мл 30%-ной и 40 мл уксусной кислоты. После обычной последукедей обработки получают 2-ХЛОР-10- 3-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5,5-диоксид, Т 134135 С (с разложением) . ТПА гидрохлорида 200-201 С. Фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы Г, могут применяться в виде таблеток,драже или капсул. Для получении таблеток смесь 1 кг 2-хлор-10-р-(1-имидазолил)-прспионил -фенотиазин-5,5-диоксида, 4 кг лантозы, 1,2 кг кукурузного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют в таблетки обычным спообом с содержанием в каждой таблетке 10 мг активного вещества. Для приготовления драже аналогично прессуют таблетки, которые затем окрывают обычным способом оболочкой. содержащей сахарозу, пшеничный кра мал, тгшьк, трагент и краситель. Для получения капсул 5 кг 2-хло -10-ГЗ-(1-имидазолил)-пропионил}-ф нотиазин-5,5-диоксида заполняют об ньвл способом в капсулы из твердого желатина таким образом, чтобы содер жание активного вещества в каждой капсуле составляло 20 мг. Аналогичным образом могут быть получены таблетки, капсулы и драже содержание одно или несколько из других перечисленных активных веще формулы 1 и/или их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных сол Формула изобретения ; Способ получения производных фенотиазина общей формулы I -R 7 со-№А,-Н , R - атом водорода или галогена метил, трифторметил,нитрил метоксил или ацетилу У - свр9/ сульфинил или сульфонил;Z - 1-имидазолил, 2-метил-1-имидазолил, 1-пиразолил 1-бензимидазолил; п - целое число от 1 до 3, 1ИЛИ их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II Л -В где R - группа -СО- ( , в которой X - атом галогена, гидроксил или этерифицированный гидроксил, а y,R и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где атом водорода, а Z имеет указанные значения, или соединение общей формулы ТГ, где R - атом водорода, а У, R и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ПГ, где R2 - группа НООС- ( , Z и п имеют указанные значения, или с его функциональньм производным, и в случае необходимости соединение общей формулы 1,где У - сера, окисляют до сульфинила или сульфонила,- или соединение общей формулы Т, где У - сульфинил, окисляют до сульфонила и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-с ддитивной соли. Источники информации, принятые во внимание при- экспертизе 1.Машковский М.Д. И.,Медицина, 1978, т. 1, с. 50. 2.Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 2, М., |1973, с. 159.