β -2-(4-МОРФОЛИНИЛ)-ЭТИЛАМИД N-БЕНЗИЛАСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ СВОЙСТВОМ СПОСОБСТВОВАТЬ ЛИКВИДАЦИИ ПОСЛЕДСТВИЙ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА Советский патент 1996 года по МПК C07D295/12 A61K31/53 

Изобретение относится к синтезу биологически активного вещества, а именно b-2-(4-морфолинил)этиламида N-бензиласпарагиновой кислоты формулы I

способствующего ликвидации последствий геморрагического инсульта.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения в медицине.

В медицине широкое применение для лечения инсульта находит 1,3-диметилксантин (теофиллин) формулы II

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается новым соединением формулы I в качестве вещества, обладающего защитным действием при инсульте.

Его получают путем взаимодействия 2-морфолиноэтиламина с ангидридом N-бензиласпарагиновой кислоты в ацетоне при охлаждении по приведенной ниже схеме.

Пример. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой, помещают 35 мл (0,259 моль) свежеперегнанного 2-морфолиноэтиламина и 150 мл безводного ацетона. При температуре 25 30^oC, при необходимости применяя наружное охлаждение, постепенно присыпают 30,7 г (0,127 моль) ангидрида N-безиласпарагиновой кислоты с такой скоростью, чтобы ангидрид успевал растворяться. После добавления 1/2 -2/3 всего количества ангидрида прозрачный раствор переходит в желтовато-белую суспензию.

Добавление занимает около 1 ч. По окончании добавления при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 35 мин и фильтруют в горячем состоянии. Отжатый остаток снимают с фильтра, переносят в стакан и обрабатывают при кипении 175 мл ацетона, фильтруют и промывают 50 мл кипящего ацетона. Осадок снимают с фильтра и обрабатывают 100 мл безводного эфира. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают эфиром 2 раза по 50 мл. Вещество сушат в вакуум-эксикаторе над хлористым кальцием и едким натром и получают 30,8 г сырого продукта реакции в виде белого со слабо желтоватым оттенком кристаллического порошка, т. пл. 148^oС. Вещество смешивают при кипении с 800 мл спирта и 1 г активного угля, быстро фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают до 200 мл. После остывания в фильтрат вносят затравку и оставляют на сутки в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают спиртом (10 мл) и эфиром (2 раза по 10 мл) и сушат в вакуум-эксикаторе над едким натром. Получают β-2-(4-морфолинил)этиламид N-бензиласпарагиновой кислоты в виде белого кристаллического порошка, вес 9,6 г. Из маточного раствора после испарения до объема около 100 мл выделяют дополнительно 9 г амида. Общий выход составляет 18,6 г (43% от теоретимческого), после многократной перекристаллизации из спирта т.пл. 181^oС.

Строение соединения I подтверждается спектром ПМР, данными элементного анализа и потенциометрического титрования соляной кислотой. При нагревании в водном растворе с основным карбонатом меди вещество дает яркую синюю окраску, характерную для b-амидов аспарагиновой кислоты и ее N-алкильных производных.

Спектр ПМР в Д₂O, 90 МГц, r, м.д. Н-С ар 2,38 (м. 5Н), NCH₂Ph 5,83 (c. 2Н), СН (1Н), (СН₂)₂O (4H), 6,22 6,33 (м. 5Н), CH₂NCO 6,67 (т. 2Н, Y 6 Гц), (СH₂)₃N⁺ (6H), CН₂CO (2H) 7,21 -7,40 (м. 8Н).

Найдено, С 60,47; 60,52; Н 7,70; 7,84; N 12,21; 12,15; M 336 (потенциометрическое титрование). С₁₇H₂₅N₃O₄
Вычислено, С 60,88; Н 7,52; N 12,53; М 335,3.

В результате фармакологического изучения установлено, что однократное внутрибрюшинное трехдневное введение соединения I в дозе 200 мг/кг способствует сохранению жизни крыс в 90% случаев против 65% в контроле, на фоне введения оксибутирата натрия этот показатель равнялся 75% У животных (крысы), леченных соединением I, отмечено также более быстрое восстановление физической выносливости. Статистически значимых сдвигов в состоянии физической выносливости крыс после назначения оксибутирата натрия не отмечено.

Токсичность вещества определялась при внутрибрюшинном введении. ЛД₅₀ для мышей и крыс установить не удалось ввиду низкой токсичности соединения. Внутрибрюшинное введение соединения 1 в дозе 6 г/кг не сопровождалось гибелью животных. При внутрибрюшинном введении вещества крысам в дозе 200 мг в течение 21 дня изменений со стороны мочи, крови, а также при морфологическом исследовании внутренних органов не обнаружено.

Таким образом, b-2-(4-морфолинил)этиламид N-бензиласпарагиновой кислоты мало токсичен и обладает способностью ликвидировать последствия геморрагического инсульта.

b-2(4-Морфолинил)-этиламид N-бензиласпаргиновой кислоты формулы

обладающий свойством способствовать ликвидации последствий геморрагического инсульта.

b-2(4-Морфолинил)-этиламид N-бензиласпаргиновой кислоты формулы

обладающий свойством способствовать ликвидации последствий геморрагического инсульта.