3-ЭТИЛТИО-5(2-ДИЭТИЛАМИНО)-ЭТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-B] ИНДОЛА ДИГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬОЛЮ И ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/33 

Описание патента на изобретение SU1032758A1

Изобретение относится к новому соединению, конкретно к 3-этилтио-5(2-диэтиламино)-этил-1,2,4-триазино[5,6-b]индола дигидрохлориду формулы I

3-этилтио-5(2-диэтиламино)-этил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола дигидрохлорид является биологически активным соединением и может быть использован в качестве противовоспалительного или противогипоксического средства.

Среди нестероидных противовоспалительных средств индольного ряда широкое применение в медицинской практике получил индометацин (1-п-хлорбензоил-п-метокси-3-индолилуксусная кислота) [1]
Индометацин является активным противовоспалительным препаратом, он оказывает также анальгезирующее и жаропонижающее действие. Однако при применении индометацина возможны побочные явления: головная боль, головокружение, сонливость, зудящие сыпи, бронхоспазм, кровоточивость, гастралгии, тошнота, рвота. Препарат может оказывать ульцерогенное действие, вызывать изъявления желудка и кишечника, кровотечение из желудочно-кишечного тракта. Препарат следует применять с осторожностью у больных с психическими расстройствами. Индометацин применяется в виде капсул и драже, а также в виде свечей, так как он нерастворим в воде.

Пероральное введение индометацина с целью определения острой токсичности показало, что индометацин в дозе 1000 мг/кг не вызывал гибели животных через 24 ч. Однако при более длительном наблюдении над животными оказалось, что даже значительно меньшие дозы являются токсическими.

DL50 для крыс при однонедельном пероральном введении составляет 7,5 мг/кг [2] Отмечался перитонит, вызванный утончением или перфорацией тонкой кишки у крыс, погибших от доз 4-8 мг/кг [3]
Известно также соединение (гутимин), повышающее устойчивость организма к гипоксии [4] Однако он проявляет активность лишь в высоких дозах (100 мг/кг) и защищает от гипоксической гипоксии только 40-50% животных. При других видах гипоксии гемической и гистотоксической гутимин менее активен. Вопрос о лекарственной профилактике и терапии гипоксических состояний является актуальным. В связи с широким использованием антигипоксантов в медицине (заболевания сердца стенокардия, инфаркт миокарда, острый отек легких, длительные перегрузки и т.д.) необходимо изыскание новых антигипоксантов.

Наиболее близким по строению и свойствам к соединению формулы I является гидрохлорид 3(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[6,5-b]индола, формулы II

проявляющий противовоспалительную активность, повышающий физическую выносливость и устойчивость организма к гипоксии [5]
Целью настоящего изобретения является изыскание нового соединения, расширяющего арсенал средств воздействия на живой организм.

Настоящая цель достигается свойствами нового соединения формулы I, обладающего противовоспалительной активностью и повышающего устойчивость организма к гипоксии.

Синтез соединения формулы I основан на известной реакции взаимодействия солей производных индола с диэтиламиноэтилхлоридом [6] и заключается во взаимодействии натриевой соли 3-этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с 2-диэтиламиноэтилхлоридом с последующим переводом полученного основания в гидрохлорид действием хлористого водорода.

Вещество формулы I представляет собой желтый кристаллический порошок, т. пл. 198oC. Очень легко растворяется в воде (растворимость в воде 47,3±1%), легко растворяется в метиловом спирте, в изопропиловом и бутиловом спиртах трудно растворяется на холоде, легко при нагревании. Вещество устойчиво при хранении, не гигроскопично.

Вещество однородно по данным тонкослойной хроматографии, для его очистки достаточна 2-кратная перекристаллизация.

Условия тонкослойной хроматографии. Адсорбент окись алюминия, растворитель для нанесения метиловый спирт, подвижный растворитель - хлороформ-метиловый спирт, 24: 1. Rf 0,93. Адсорбент силуфол, растворитель для нанесения метиловый спирт, подвижный растворитель бензол-ацетон-эфир 18% водный аммиак 15:3:6:1:0,3 (отфильтрованный нижний слой); Rf 0,60 метиловый спирт 3 н. водный аммиак, 10:1, Rf 0,72. Вещество обнаруживают на окиси алюминия в УФ-свете, а на силуфоле, кроме того, возможно обнаружение парами иода или реактивом Драгендорфа (розовато-оранжевое пятно). Вещество как в видимом, так и в УФ-свете не содержит примесей, в том числе исходных веществ.

Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, потенциометрического титрования щелочью в водном растворе и хлорной кислотой в безводной уксусной кислоте в присутствии ацетата ртути (II), а также УФ и ПМР-спектрами.

Пример. К суспензии 16 г (69,5 ммоль) 3-этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 40 мл безводного спирта прибавляют при перемешивании раствор этилата натрия, приготовленный растворением 1,7 г натрия (73,9 мг-атом) в 62 мл безводного спирта. При этом вещество почти полностью растворяется. Фильтруют, раствор выпаривают досуха под вакуумом при нагревании не выше 50oC, остаток сушат в вакуум-эксикаторе над щелочью. Получают с почти количественным выходом натриевую соль 3-этилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в виде ярко-желтых кристаллов. 13,5 г (53,5 ммоль) указанной соли смешивают с 24 мл безводного диметилформамида и 9 мл (74,5 ммоль) свежеперегнанного 2-диэтиламиноэтилхлорида и оставляют на 1 ч. При этом раствор темнеет и выпадает осадок хлорида натрия. Фильтруют, фильтрат выпаривают под вакуумом при нагревании не выше 45oC и получают смолообразный остаток, вес 22 г. Вещество смешивают с 150 мл безводного эфира, фильтруют и насыщают фильтрат безводным хлористым водородом. Газ пропускают до полного обесцвечивания эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и ацетоном и сушат под вакуумом над фосфорным ангидридом. Получают дигидрохлорид 3-этилтио-5(2-диэтиламино)-этил-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в виде порошка грязно-желтого цвета, выход 17 г (80,5% по отношению к исходной натриевой соли). После выкристаллизации из бутилового спирта (29,3 мл/г, выход при перекристаллизации 78% ); желтые кристаллы; т.пл. 198oC.

Найдено, C 50,43; 50,30; H 6,32; 6,34; Cl 17,47; 17,52, N 17,29; 17,26; S 8,02; 8,12; M 406. C17H25Cl12N5S.

Вычислено, C 50,74; H 6,26; Cl 17,62; N 17,41; S 7,97; M 402, 4.

Биологическая активность.

Острая токсичность.

Определение острой токсичности проводилось на белых мышах массой 18-20 г при внутрибрюшинном введении препарата в виде 1% водного раствора. В данных условиях DL50 для препарата составляет 156±7,7 мг/кг.

Внутрибрюшинное введение препарата в дозе 15 мг/кг в течение 6 дней не показало каких-либо видимых токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, а также общего состояния животных. Изъязвления слизистой желудка и кишечника отмечено не было.

Напротив того, у животных, получавших индометацин наблюдались диспепсические расстройства и изъязвления слизистой желудочно-кишечного тракта. Животные, которым вводился индометацин в дозе 20 мг/кг, погибли на 3-сутки.

Противовоспалительная активность.

Противовоспалительное действие препарата изучалось на белых крысах массой 180-220 г на модели асептического воспаления по методу "ватная гранулема" и белых мышах 18-20 г на модели "адреналинового" стекла легких.

Данные, полученные при введении препарата, сравнивались с данными контрольной группы и с результатами экспериментов при введении индометацина, на фиг. 1-3 даны графики влияния на экссудацию, пролиферацию и адреналиновый отек легких.

При изучении влияния препарата на экссудативные и пролиферативные компоненты асептического воспаления по методу "ватная гранулема" препарат вводили в дозе 5 и 15 мг/кг с лечебной целью в виде 1%-ного водного раствора в течение 3 дней после операций. В конце опыта животных забивали, гранулемы взвешивали в свежеотсепарированном и в высушенном до постоянной массы состоянии. Изучение активности препарата проводилось в сравнении с контрольной группой животных, куда входили животные, получавшие физиологический раствор и группа животных, которым вводился индометацин в дозе 1 и 20 мг/кг. Установлено, что препарат в дозе 5 и 15 мг/кг снижает образование жидкости и разрастание грануляционной ткани, причем он наиболее активен в дозе 15 мг/кг. Выделение экссудата во влажной гранулеме, при введении препарата в дозе 15 мг/кг, снизилось в 2,4 раза в сравнении с контрольной группой и в 1,9 раза в сравнении с группой животных, которым вводился индометацин (фиг. 1). Разрастание грануляционной ткани соответственно снизилось в 2,4 раза в сравнении с контрольной группой и в 1,7 раза с индометацином (фиг. 2).

При введении препарата в дозе 10 мг/кг в течение 6 дней не отмечено видимого токсического действия, в том числе на желудочно-кишечный тракт. Отек легких вызывался подкожным введением 0,05% раствора адреналина гидрохлорида в дозе 5 мг/кг. О развитии воспалительного процесса делали заключение по величине "коэффициента отека легких", который представляет собой отношение массы легких в граммах к 100 г массы животного.

Препарат вводился однократно, с профилактической целью за час до введения адреналина гидрохлорида, в виде 0,5% водного раствора внутрибрюшинно. Препарат в дозе 15 мг/кг увеличивает легочный коэффициент на 31,2% в сравнении с исходным, а индометацин в дозе 20 мг/кг на 63,5% (фиг. 3).

Таким образом, препарат обладает выраженным противовоспалительным действием, не уступающим и даже превосходящим по активности широко применяемый индометацин.

При более длительном введении препарата, в отличие от индометацина, не наблюдается никакого видимого токсического действия, в том числе отрицательного действия на желудочно-кишечный тракт.

Изучение противовоспалительной активности соединения I проводилось также в сравнении с противовоспалительной активностью соединения II. В результате проведенных исследований установлено, что при 6-ти дневном введении с лечебно-профилактической целью на модели "ватная гранулема" в дозах 5 мг/кг вещество II несколько уступает по активности веществу I (см. табл. 1).

Однако на другой модели воспаления (гистаминовый отек, вызванный введением 0,1%-ного раствора гистамина в плантарную поверхность задней конечности крыс) установлено, что соединения в равных дозах 15 мг/кг проявляют противовоспалительный эффект, причем соединение I данной модели превосходит по активности соединение II (см. табл. 2).

Объем конечности до введения гистамина принимали за 100% Таким образом, в результате дополнительных опытов установлено, что соединение (I) не уступает по противовоспалительной активности и даже превосходит в этом отношении известное соединение (II).

Противогипоксическая активность.

Исследование противогипоксической активности препарата проводилось на 3 видах гипоксии: гипоксической, гемической и гистотоксической или тканевой.

Гипоксическая гипоксия создавалась в барокамере "подъемом" животных на высоту 11 000 м, причем подъем осуществлялся с разной скоростью: в первую минуту 5000 м, остальные 6000 м "набирали" со скоростью 1000 м/мин. Наблюдение за животными вели в течение 45 мин с момента достижения высоты 11 000 м.

Гемическая гипоксия моделировалась внутрибрюшинным введением нитрата натрия в дозе 200 мг/кг.

Гистотоксическая гипоксия воспроизводилась внутрибрюшинным введением цианистого калия в дозе 18 мг/кг.

Все опыты проводились на белых мышах весом 18-24 г. Препарат вводили профилактически в виде тонкой суспензии в физиологическом растворе в дозах 15,2, 25, 50 и 100 мг/кг за 60 мин до подъема или затравки. Контрольным животным вводили внутрибрюшинно такой же объем физиологического раствора. Регистрировали выживаемости животных в опыте и контроле, а также длительность жизни животных. Результаты сравнивали с гутимином, который вводили внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг за 1 ч до моделируемого вида гипоксии.

В результате исследования противогипоксической активности на модели гипоксической гипоксии в барокамере обнаружено, что 15% контрольных животных не достигает высоты 11 000 м и погибает на 8-10 км, 85% животных достигает заданной высоты, но в течение 5-8 ч пребывания на ней погибают (70-75%). Около 10% выдерживает полный срок экспозиции. В опытной группе животных установлено, что препарат позволяет пережить срок экспозиции в 45 мин. 70% животных, причем защитный эффект 50-60% зарегистрирован и в малых дозах (табл. 1). Гутимин при внутрибрюшинном введении в дозе 100 мг/кг за 1 ч. до "подъема" защищает лишь 50% животных.

На модели гемической гипоксии с нитритом натрия установлено, что профилактическое введение препарата I в дозах 12,5; 25 и 50 мг/кг увеличивает продолжительность жизни. В контроле она составила 21,0±3,7 мин, в то время как после введения препарата в дозе 12,5 мг/кг 40 мин, 25 мг/кг 48±1,4 мин, 50 мг/кг 31,2 + 3,7 мин. На следующие сутки выживает от 20 до 40% животных, против 0 в контроле. Гутимин несколько удлиняет продолжительность жизни до 28,6±4,8 мин против 21,0±3,7 в контроле.

Результаты на модели гистотоксической гипоксии. Установлено, что профилактическое введение препарата задерживает гибель мышей от цианистого калия (табл. 3). Так, у контрольных животных внутрибрюшинное введение цианистого калия в дозе 18 мг/кг вызывает гибель за 13,4±2,2 мин. В опытной группе длительность жизни увеличилась более, чем в 3 раза: до 29±3,3 мин, при введении препарата в дозе 12,5 мг/кг, до 34±1,5 мин 25 мг/кг, до 43,1±1,9 мин 50 мг/кг. Из опытных животных выжило 30% на вторые сутки. Гутимин же увеличивает продолжительность жизни в 1,5-2 раза, сдвигая и время наступления судорог к 10-й минуте против 3- 5 мин. в контроле. Эффективная доза препарата не превышает 1/1, от ДЛ50.

Противогипоксическая активность соединения I по сравнению c cоединением II исследована на других более "жестких" моделях гипоксии. При "подъеме" белых крыс в барокамере на высоту 12 км выживаемость в контроле составила 0% т. е. отсутствовала. При внутрибрюшинном введении вещества I в дозе 50 мг/кг выживаемость в этих условиях составила 60% а для известного соединения II - 40% Различия достоверны при Р 0,1 по критерию Пирсона "хи" квадрат. При затравке белых мышей окисью углерода 15 мг/л в воздухе в течение 20 мин выживаемость в контроле составила 12,5% При введении вещества I выживаемость равна 25% а известного соединения II 0% Различия достоверны при Р 0,05 по критерию Пирсона.

Таким образом вещество I несколько более активно при гипоксической гипоксии и значительно более активно при гемической гипоксии, чем известное соединение II.

Похожие патенты SU1032758A1

название год авторы номер документа
3-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [6,5-B]ИНДОЛА ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ПОВЫШАЮЩИЙ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ И УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Поскаленко А.Н.
  • Пономарева М.М.
  • Спивакова Р.П.
  • Басиева Т.С.
SU1014249A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО (6,5-B) ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Басиева Т.С.
  • Поскаленко А.Н.
  • Пономарева М.М.
SU1014250A1
3-БЕНЗОИЛФЕНИЛМЕТИЛТИО-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-B] ИНДОЛ, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Басиева Т.С.
  • Виноградов В.М.
  • Пастушенков Л.В.
  • Урюпов О.Ю.
SU940476A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-B] ИНДОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Басиева Т.С.
  • Виноградов В.М.
  • Пастушенков Л.В.
  • Урюпов О.Ю.
SU978567A1
ГИДРОХЛОРИД 3-ЭТИЛТИО-5-(2-МОРФОЛИНО)-ЭТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-В]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБНОСТЬЮ ПОВЫШАТЬ УСТОЙЧИВОСТЬ К ПОВТОРНОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ 1982
  • Томчин А.Б.
  • Пономарева М.М.
  • Пастушенков А.Л.
  • Гатчина Т.А.
  • Баллюзек Ф.В.
  • Селезнев Л.Г.
  • Степных Ю.П.
  • Пастушенков В.Л.
  • Налимов Ю.Д.
  • Пастушенков Л.В.
SU1059866A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-9-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО/6,5-В/ ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1983
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Басиева Т.С.
  • Спивакова Р.П.
SU1139143A1
ДИГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИМЕТИЛАМИНО) ЭТИЛТИО-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ 1984
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Басиева Т.С.
  • Макеев Б.Л.
SU1235181A1
ДИГИДРОХЛОРИД 3-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛИЛ-5-АЦЕТАМИДА, УСКОРЯЮЩИЙ ПРОЦЕССЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПОСЛЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ К ГИПЕРТЕРМИИ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1987
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Спивакова Р.П.
  • Тонкопий Д.В.
  • Катков В.Ф.
  • Сумина Э.Н.
  • Каткова Е.Б.
  • Урюпов О.Ю.
  • Костычева М.В.
SU1498021A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ПИПЕРИДИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [6,5-B] ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1981
  • Томчин А.Б.
  • Поскаленко А.Н.
  • Пономарева М.М.
  • Пастушенков Л.В.
SU1009058A1
МАЛАТ 8-МЕТОКСИ-3-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1988
  • Томчин А.Б.
  • Марышева В.В.
  • Катков В.Ф.
  • Урюпов О.Ю.
  • Костычева М.В.
  • Смирнов А.В.
SU1547280A1

Иллюстрации к изобретению SU 1 032 758 A1

Реферат патента 1996 года 3-ЭТИЛТИО-5(2-ДИЭТИЛАМИНО)-ЭТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-B] ИНДОЛА ДИГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬОЛЮ И ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ

3-Этилтио-5(2-диэтиламино)-этил-1,2,4- триазино[5,6-в] индола дигидрохлорид формулы

обладающий противовоспалительной активностью и повышающий устойчивость организма к гипоксии.

Формула изобретения SU 1 032 758 A1

3-Этилтио-5(2-диэтиламино)-этил-1,2,4- триазино[5,6-в]индола дигидрохлорид формулы

обладающий противовоспалительной активностью и повышающий устойчивость организма к гипоксии.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1996 года SU1032758A1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Машковский М.Д
"Лекарственные средства", М: Медицина, 1977, ч0 1, с
Устройство непрерывного автоматического тормоза с сжатым воздухом 1921
  • Казанцев Ф.П.
SU191A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Boris A., Stephenson R.H
"Методы определения влияния препаратов на экссудативные и профилеративные компоненты воспаления"
Arch
Jnt
Приводный механизм в судовой турбинной установке с зубчатой передачей 1925
  • Карнеджи А.К.
  • Кук С.С.
  • Ч.А. Парсонс
SU1965A1
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
Herman R.E., Melsinger A.P., Davis J.E., Kuchl
F.A
Прибор для заливки свинцом стыковых рельсовых зазоров 1925
  • Казанкин И.А.
SU1964A1
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
Пастушенков Л.В., Виноградов В.М
"Лекарственная профилактика и терапия гипоксических соединений", Патал
физиол
и эксп
Двухтактный двигатель внутреннего горения 1924
  • Фомин В.Н.
SU1966A1
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1
Авторское свидетельство СССР по заявке N 3332372/04, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков 1922
  • Асафов Н.И.
SU6A1
Томчин А.Б., Иоффе И.С., Широкий Т.А
"Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда", Журнал орг.химии (1974), 10, с.103.

SU 1 032 758 A1

Авторы

Томчин А.Б.

Виноградов В.М.

Поскаленко А.Н.

Пономарева М.М.

Басиева Т.С.

Даты

1996-09-20Публикация

1981-08-07Подача