Производные 6,7,8,9-тетрагидро-10Н-пиримидо (5,4-в)(1,4) бензоксазина и способ их получения Советский патент 1993 года по МПК C07D498/04 

изобретение относится k новым химичес:ким соединениям - производным .5,71,8,9-тетрагидро-.10Н-пиримидо(5,4в)(1,4) бензоксазина общей формулы I

..-.где, если R,- - аром хлора, то R .- -атом водорода, низший., ал кил у . :

.- R - атсм водорода, если R,.- .атом водорода, то Rj атом (водорода, низший алкил, Rj - атом во.дорода, низший алкил, и способу .их получения . .Эти соедй.нения могут найти приме-.

:нение в медицине в качестве физиологически активных соединений 3677 Известен способ получения производньк 6,7,8,9-тетрагидро-10Н-пирими ДоС, 5-в) (1,4)бензтиазина общей формулы 1а путем взаимодействия произ- v водного 5-амино-6-меркаптопиримидина общей формулы На с производным 2бромциклогександиона-1,3 общей формулы III соответственнОо Процесс проводят в метиловом спир- JQ те в присутствии едкого кали при комнатной температуре о а, Схема процесса: О15 ; j SoxKH2 . О KOHjlKOM EV СНзОИ ///20 Hi .где R, и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 2-бромциклогександионом 1,3 общей форму лы III . . : -- :--- О Лл. , о№ . / . имеет указанные значения, при 50-11О С в среде диметилформамида в присутствии тидрида натрия. Схема процесса:

Однако этим способом нельзя получить 30 производные 6,,9 тетрагидро-1QHпиримидо(5,-в)(1,А)бензоксазина,

Так, при проведении реакции ЗРК си-6-аминопиримидинов с 2-бромциклогександионами-1,3 общей формулы 111 35 в условиях получения Соединений общей формулы 1а выделены только ис .; ходные вещества в неизменном виде, не идет реакция и при кипячении в те, . . ; . ....--.--;;.. :,

Таким образом, объектом данного , изобретения являются химические сое- . динения НОВОГ Р класса, содержащие нр; вое сочетание ,известных.типов связи,

/45

таких как -С-0и N-C - в оксазиновом цикле. Так, с одной стороны, пи-, римидиноаый и тетрагидробензольный циклы сочленены между собой через кислород, который присоединен к углероду пиримидинового по 5 положению, а, с другой стороны, в орто- положении к кислороду - через иминогруппу, о результате чего образуется 1 ,-оксазиновый цикл,.

Способ получения соединения общей формулы I заключается а том что производное З-окси-б-аминопипиммпмня пб Ь

к.

.%КаЛ,50-шоГ

в О

ДМФА

Ш % Z .

.:::SKl:: v:.0

Из

г

;: .

Полученные соединения общей формулы I представлйют собой твердые кристалли чёские вещества, имеющие желтый или желто-зеленый оттенок, плохо растворимые в воде, лучше в низших спиртах, ацетоне и хлороформе. Устойчивы на воздухе, температура плавления выше 200Со Структура полученнь1Х соёдине- НИИ подтверждена данными ИК-, ПНРспектроскопии, Тйсс-спектрами, эле- ментным анализомо

В ИК-спектрах полученных соединений присутствуют полосы поглощения, характерные для Ш-группы (в кристаллах см-, в растворе хлороформа СМ ), В области двойньр связей в кристаллах наблюдается интенсивная полоса при полосы, характерные для валентных колебаний карбонильной группы, при 1655-1618

R U3 -f- -nei/ rr bv /-|- впми аииД пг«и Т) пики, отвечающие молекулярным ионам .с ш/е 237 51 соответственно, В ПМР спектрах соединений формулы I имеются сигналы, характерные для 2-С1Ь-группы в об.ласти 2,25-2,27 м,д. или - вобласти 7,84 м.д,, сигнал протона в 4 положении трицикла в области м„До, набор сигналов полиметиленовой цепочки , в области., ,87 МоДо и сигнал протона при атоме азота в 10 положении в области 9,22-9,55 м„д. Пример 1 А-Хлор-б-оксо-б, 7,8,97Тетрагидро-10Н-пиримидЬ(5,в) (1 ,)бензсэксазин„ К суспензии 0,48 г (0,02 моль) гидрида натрия в 30 /ил диметилфррм МИДа (ДМФА). прибавляют 2,92 г . (0,02 .моль) -хлор-5-окси-б-аминопи римидина, перемешивают 10 мин, к по-. . .лученному раствору .прибавляют 3,82 г. V (0,02 моль) бромдигидрорезорцина. Реакцирнную массу нагрева.ют до и выдерживают при температуре 55-63 0 в течение 15 ч. По охлаждении осадок .. отделяют, промывают водой и .получают 2,01 гЛ-хлор-6-рксо-6,7,8,9-тетра-гидро-10Н-пйримидо(5,-и) (1 ,4)бензрксазина. Дополнительное количество пр лучают при упаривании маточного pactвора ;и прибавлении Общий въ1ход 59, после Кристаллизации из смеси . ДМФА-ацетон .(1:10), ТоПЛо 261°С , : (paзл,)o Кристаллы желтрвато-зеленогр цвета, растворимые в хлрроформе уме-. ренно в низших спиртах, диметилформа МИДе, . .. .-... . ... . Найдено, : С 50,16; И, 30,0, С1 И,65; N 18,02, с,д1Ц ciNjO o: Вычислено,.: С 50,5t, Н 3,39, С1 1,92; N 17,68, Пример 2. 2-Метил-4-хлор-6рксо-6,7,8,9-тетрагидро-10Н-пир1г1мидо(5,) (1 ,Обензоксазин, J Получают в условиях, аналогичных; процессу, рписанному. в примере 1, исходя из 3,2 г (0,02 моль) 2-метил-Ахлор-5-окси.-6-аминопиримидина, 3,82 г (0,02 моль) бромдигидрорезорцина, 0,8 г (0,02 моль) гидрида натрия в 15 мл ДМФА, Выход 2-метил- -хлор-6 оксо-6,7,8,9 тетрагидр6г10Н-пиримидо. (5,-в)(1,)бензоксазина 3,5 г (66,5) после кристаллизации из спирта, ТоПЛ . (оазл„)„ Коисталлы желтоватохлороформе, умеренно в низших спиртах, ацетоне, ДМФА, Нййдено, %: С 52,61, Н 4,1, С1 1,29, С „H,oClN,04o Вычислено, %: С 52,3; Н ,00, С1 1,09, . При Мб р Зо 2-Метил-6-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-10Н-пиримидо(5,) (.1 ,А)бензоксазин„ К суспензии 0,2А г (0,01моль) .гидрида натрия в 15 мл ДМФА прибавляют 1,25 г (0,01 моль) 2-метил-5-окси6-аминопиримидина,перемешивают . 10 минут,. К полученной суспензии прибавляют 1,91 г (0,01 моль) ромдигидр6резррцина„ Реакционную массу нагревают до 7(}С к выдерживают при . .в течение 12 ч, упаривают досуха, к .остатку прибавляют 10 мл. воды, отделяют 1,17 г () 2-метил-6-оксо-6, 7 8 9 тетрагидро-10Н-пиримидо(5,) (1,4)бензоксазинао После кристаллизаг ции из спирта 283°С (разл,).. Вещество желтовать-зелейрватого цвета, растЕзоряется в/хлороформе, ацетоне, низших спиртах. Найдено, : С 60,95, Н 5,05, N C,,H.,,N 6 o Вычислено, %: С 60,82, Н 5,10, .N 19,35., , П р и м е р i, 6-Oкcp-6,7,8,9®РЗидРО-10Н-пйримиДо() (1 ,)бензоксазин ; ; -i| ;|n-f7::-- .-V Получают ; вусловиях аналЬгичных процессу, описанному а;примере 3 исходя из; 1,11 г (0,01 моль) 5-ОКСИ-6аминопиримидина 1,9 г (0,01 моль) бромдигидрррезорцина, 0,2 г (0,01 .моль) гидрида натрия в 15 мл ДМФАо После упаривания ДМФЛ к остатку пpибaвляюt воду и экстрагируют хлороформрм (5x30 мл), хлороформенный экстракт сушат ., упаривают досуха, остаток промывают эфиром и получают О,S6 г (А2,5) бгоксо-6,7, S, 9-тетра гидро-1 ОИ-пиримидо (5, f-a) , . . (Ь)бензоксазина, После кристая иза изпппопилового спирта т«пл. ции из изопропилового спирта (разл,). Кристаллы желтого цвета, растворимые в хлороформе, ацетоне, низших спиртах. . . , Найдено, %: С 59,12, Н ч,19, N20,99. С ,,11, N,0 и i, hi Вычислено, %: С 59,12, Н 4,47,

Пример 5о ,8-диме-, тил-6,7,8,9-тетрагидро-1ОН-пиримидо(5,-в)(1,Л)бензЬксазин,

К суспензии 0,2+ г (0,01 моль.) г . g. гидрида натрия в 15 мл ДМФА прибавляют 1,11 г (0,01 моль) 5 оксй-6-аминр ; . пиримидина, перемешивают 1 О минj при-: бавляют 2,19 г (0,01 моль) бромдиме-: -J дона. Реакционную ;массу нагревают |.Q 6.ч при ЮО-ЦО С, упаривают дЪсуха , ; к остатку прибавляют 15 мл вЪды и далее, /как в прймер;е 4, выд;еляют : 1 г ;

(1,5) 6-оксо 8,8-диметил-6,7,8,д- тетрагидро-10Н-пиримидо(5,1-в) (1 ,4) бензоксазина, после кристаллизации

из изопропйлоЁого спирта, т.пл, 255 . Кристаллы желтого цвета, раст

.ворймы в.хлороформеJ ацетоне, нидщих

спнрт:ах, ;. ; ...:;. /v .:.:-. :-: Нййдено, %: С И 5, : К,18,П

С,2.

%: С-б2:,ЗОу Н 5:,.б7;

V . .-Вучислеко, N ;i8,17o .;

1о Производные 6,7,?,9~тетрагидро- 10Н'-пиримидо~