Способ получения производных гидантоина Советский патент 1986 года по МПК C07D491/113 A61K31/4188 A61P3/10 

см

Изобретение относится к способу получения производных гидантоина, а именно правовращающих изомеров асимметричных спирогиданто инов общей формулы

где .X - дейтерий, тритий или галоген которые являются ингибиторами альдо- зы редуктазы, обладают способностью тормозить накопление сорбита в хрусталиках глаза и периферийных нервах диабетических субъектов, и могут найти применение при лечении хронических диабетических осложнений.

Меченые 8-дейтеро- и 8-тритиопро- изводные могут использоваться.при изучении фармакокинетического мета- болизм а при изменении лекарств у животных и человека.

Цель изобретения - создание на основе известных методов способа полу- .чения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствам

Пример. 1. В реакционный сосуд помещают 2,00 г (0,00847 моль) 45 6-фтрр-спиро-(хроман-4,4 -имидазо лидин)-2 ,5 -диона, растворяют в 100 мл ледяной уксусной- кислоты при комнатной температуре (). Реакционный сосуд снабжен стеклянной аппаратурой для очистки, содержащей этаноловый раствор анилина (10:1 по объему), и 10%-ный водный раствор гид роокиси натрия. 10%-ный раствор газообразного фтора в азоте пропускают затем через смесь в течение 60 мин. После дополнительного 16-часового продувания азотом полученную реакционную смесь упаривают под вакуумом до масла, затем растирают и далее упаривают дважды под вакуумом со 100 мл гексана. Полученную таким образом пену растирают с эфиром до получения коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из свежеприготовленноро 10%-ного водного раствора бисульфата натрия. Полученный продукт -хроматографируют зате на 8 Jorlax С-8 колонке жидкой хроматографии высокого давления, используя как элюент 85:16 по объему водньй

20

240362

ацетонитриловый раствор. Фракции объединяют и упаривают под вакуумом, получая остаточную жидкость, которую позже азеотропируют этанолом, затем

5 с этилацетатом и, наконец, .с циклогек- саном с получением в конце концов целевого продукта в виде белого порошкообразного вещества. Перекристаллизация из воды дает 13 мг чистого 4S10 6,8-дифторо-спиро-(хроман-4,4 -имида- золидин)-2,5 -дион, т.пд. 198-200 с. Чистый продукт охарактеризован посредством данных масс спектроскопии и ядерного магнитного резонанса в до15 полнение к элементному анализу. Масс- спектр: м/е 254 (Р).

П р и м е р 2. Через раствор, содержащий . 1 , 1 8 1 г (0,00465 моль) 4S- 6-фтор-спиро-(хроман-4,4 -имидазолй- дин)-2 ,5 -диона, растворенного в

10 мл диметилформамида (сухое сито), содержащего следы хлористого железа, пропускают при -40 С газообразный

хлор в течение 20 мин. Полученньш . раствор перемешивают при -20 С в течение -2,5 ч и затем доводят до комнатной температуры (20 С) в течение 2ч. Затем осторожно добавляют 50 мл воды, реакционную смесь энергично перемешивают всю ночь при комнатной температуре (примерно 16 ч). По завершении зтой стадии реакционнзпо смесь добавляют к 100 мл этилацетата и водную фазу экстрагируют этилацетатом (25 мл). Объединенные органические экстракты промывают дважды рассолом и затем высушивают над безводным сульфатом магния. Отфильтрованный ра.створитель упаривают при пониженном давлении и получают золотисто-желтое масло в виде остаточной жидкости. Масло хроматогр.афируют на 230-400 меш силикагелевой колонке (4,5x15,0 см) и элюируют этилацетатом в .30 мл фракции. Фракцию № 7 кон- Ц8Нтрирую.т до -бесцветного масла,которое можно закристаллизовать в белое твердое вещество (выход 0,251 г), т.пл. 108-114 С. Фракцию № 8 концентрируют до бесцветного масла которое затем растирают с петролейным эфиром, получая 0,196 г (15,4%) чистого, 4S- 6-фтор-8-хлор-спиро-(хроман-4,4 -ими- дазолидин)-2 ,5 -диона в виде белого твердого вещества, т.п. 99-102 с (разложения). Фракцию № 9 концентри- руют до прозрачного масла, которое затем растирают с пентаном, получая более кристаллическое твердое вещест

во, которое также содержит чистый

48-6-фтор-8-хлор-спиро-(хроман-4,4 - имидазолидин)-2 ,5 г-дион., т.пл. 100- (разложение); до выхода чистого продукта из этого количества фрак- j ций до 0,257 г (20,.2%). Чистый продукт фракции № 8 охарактеризовывают посредством данных масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса, а также данными элементного анализа. Масс-10 ходит на стадии дейтеризации).

спектр: м/е. 272/270 (Р).

Вычислено, %: С 47,75; Н 3,16;

N 10,13.

С4, Hg CljFNjGj 1/3 Н О Найдено, %: С48,19; Н 3,51;.

N 9,68.

15

П р ИМ е р 4. Раствор, сод щий 60 .мг (0,00022 моль) 48-6-ф -8-хлор-спиро-(хроман-4,4 -имид дин) -2 ,5 -диона (фракция № 8, ченная .в примере 2) растворяют 4,0 мл этанола, содержащего 0,5 триэтиламина, обрабатывают с 10 катализатора 10% палладия на уг де и перемешивают, в атмосфере т используя атмосферный автоклав гидрирования (атмосферное давле при комнатной температуре ( течение 18 ч. Затем десорбируют автоклава для гидрирования, изб тритий удаляют с помощью аз

Пример 3. В. 35 мл круглодон- ный сосуд помещают раствор, содержащий 60 мг (0,00022 моль) 45-6-фтор- 8-.хлор-спиро- (хрх ман-4, V -имидазолидин)-2 ,5 -диона (фракцию 9, полу- ченную в примере 2), растворяют в 4 мл этанола. К этому раствору добав- ляют затем 0,5 мл триэтиламина и 100 мг катализатора - 10% палладия на углероде. Полученную смесь обраба- тьшают затем газообразным действием (Dg) в атмосферном автоклаве для гидрирования с перемешиванием в течение 4 ч. По истечении этого времени перемешивание прекращают и реакционную смесь отстаивают в продолжение,всей ночи при комнатной температуре ( 20°С) (приблизительно в течение 16 ч). Затем содержимое удаляют из автоклава для гидрирования, фильтруют через целит для удаления катализатора и концентрируют под вакуумом, получая остаточный твердый продукт . желтого цвета. Затем перегоняют под высоким вакуумом в течение 1 ч, получая более твердое вещество. Этот продукт является сырым 45-фторо-8-дейте- роспиро-(хроман-4,4 -имидазолидин)- . 2 ,5 -дионом, который хроматогра- фируют в форме зтилацетатной суспензии на силикагелевой колонке 230- 400 меш (5 мл в 10 мл Пипетке), элюи- руют со 100% чистым этилацетатом, собирая 1,5 мл фракции. Найдено, что фракции 5-9 содержат чистый, продукт, их объединяют и концентрируют под вакуумом с последующей перегонкой под высоким вакуумом с целью удаления избыточного этнлацетата, получая белое выскообразное вещество. Переосаждение из этанол (диэтилового эфи- ра дает чистый 45-6-фтор-8-дейте о

624

спиро-(хроман-4,4/-имидазолидин)- 2,, т.пл. 228-231 с. Чистый продукт охарактеризован с помощью масс-спектроскопии, данные которой в сравнении с образцом чистого 4S6-фтор- с.пиро- (хроман-4,4 имидазолидин)-2 ,5 -дионом показывают, что 41% конечного продукта содержит дейтерий (т.е., связывание 41% Н проис5

0

0

5

5 0

5 ный

0

П р ИМ е р 4. Раствор, содержа щий 60 .мг (0,00022 моль) 48-6-фтор- -8-хлор-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин) -2 ,5 -диона (фракция № 8, полученная .в примере 2) растворяют в 4,0 мл этанола, содержащего 0,5 мп триэтиламина, обрабатывают с 100 мг катализатора 10% палладия на углероде и перемешивают, в атмосфере трития, используя атмосферный автоклав для г гидрирования (атмосферное давление), при комнатной температуре () в течение 18 ч. Затем десорбируют из автоклава для гидрирования, избытрч- тритий удаляют с помощью азеот ропного метанола и катализатор восстанавливают из реакционной смеси с .

помощью фильтрации. Полученный фильт- рат концентрируют затем под вакуумом и остаток.вновь растворяют в смеси-1 5 мл метанола и.5 мл бензола. На одной этой стадии хроматографический тонкослойный анализ ТСХЗ с использованием 100% чистого этилацетата в качестве элюанта показывает отсутствие: исход-- ного материала. Вьшеуказанный раствор, содержащий сырой 45-6-фтор-9- тритий-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин) -2 ,5 -дион, упаривают затем под вакуумом и далее повторно растворяют в 0,5 мл чистого этилацетата и хрома- тографируют на силикагелевой колонке 230-400 меш/5 мл, в 10 мл пипетке, используя 100% чистый этилацетат в качестве элюента. Фракции № 6 и 7, содержащие простой -пиковый материал ( определено радиосканированием тех пластины) объединяют и упаривают под вакуумом до получения чистого 43-6-фтор-8-тритий-спиро-(хроман- 4,4 -имидазолидин)-2 ,5 -диона. .Радиохимическим анализом показано, что продукт содержит 34,6% трития по сравнению с подлинным образцом исходного материала (т.е. 34,6% Н связьюание происходит в ходе вышеупомянутой стадии реакции),

П р и м е р 5. Превращение 4S- 6,8-дифтор-спирб-(хроман-4,4 -имида512403626

золидин)-2 ,5 -диона в 48-6-фтор-8-тывают при концентрации , чтобы

тритий-спиро(хроман-4,4 -имидазоли- ,определить их способность понижать

дин)-2,5 -дион происходит при вое-или подавлять активность энзима альдостановлении над никелем Raney в среде 5зы, по методу S. Hayina et al и усоводной гидроокиси калия, используявершенствованному методу К. Sestanj

газообразный тритий. Очистка цепе-et al, В каждом случае, применяемый

вого продукта достигается использова-субстрат представляет собой особо

нием тех же самых систем высокогоочищенный знзиМ альдозы редуктазы,

давления жидкой хроматографии (HPLS), 10полученный из хрусталика теленка,

ранее используемых в примере 1,чтобыРезультаты, полученные для каждого

выделить чистый исходный материал.Всоединения, выражены ниже в величинах

зтом особом способе, соответствующийпроцента подавления активности энзима

целевой продукт получают, а именно(%) относительно определенного выб48-6-фтор-8-тритий-спиро-(хроман-4,4 - 15ранного концентрированного .уровня

. имидазолидин)-2 ,5 -дион, похожий во .():

всех отношениях на продукт примера 4. „

Соединение % подавления

. , „при

Пример 6. Следующие асимметричные спиро-гидантоин соединения 20 Продукт примера 1 74 примеров 1 и 2, соответственно,испы- . Продукт примера 2 64