Способ получения производных фенилпирролидона или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1981 года по МПК C07D401/12 A61K31/4015 A61K31/4025 A61P9/12 C07D403/12 C07D413/12 

;54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕННЛПИРРОЛИДОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения новых производных фенилпирролидона общей формулы I Ч| pYо4снг)„- си- сн-(сИг),- Q I т -- «8 R3 н . где R.- атом водорода или метокоил, Rg- ащшоксигруппа с 1-6 атомам углерода, Rfl,- атом водорода или R и Rg независимо друг от друга оз начают атом водорода,метил или гидроксил; гп и или 1, А - атом кислорода, группа ОН- или )N-R,.,. где Rg- атом водорода , групп . /Г / , л / ч V П 7 -J где X - атом водорода или галогена, етоксил или нитрогруппа, или их кис лотно-аддитивных солей. Соединения общей формулы 1 обладают сосудорасширякщим и понижающим авление крови действием и могут найи применение в медицине. Известен способ получения произодных пиперазина формулы IV -с - СНа ,-N N-C- СН или его солей, который заключается в том, что N-(3,4,5-триметоксидиннамоил)пиперазин формулы Y / HjCO- СН-с - подвергают взаимодействию с N-хлорацетилпирролидоном-2 формулы VI О -S-O G1-GH2 в среде этилацетата при кипячении реакционной массы в присутствии карбоната натрия с последующим ВЕОделением продуктов в свободном виде или в виде соли Е. Цель изобретения - получение новых соединений, расширякгцих ассорти мант веществ, которые могут найти применение в ьедицине в качестве фи зиологически активных веществ. Поставленная цель достигается настоящим способом получения соединений общей формулы t , который заключается в том, что замещенный фени -2-пирролидон общей формулы II HI if(«)ttrCH-CH-(CH2)«-X «2 атом хлора или эпоксидная группа с атомом углерола Б R-положении, тип имеют вышеука занные значения,, подвергают; взаимодействию с вторич ным циклическим амином общей формул UN А , где А имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе при тег/шературе выше комнатной и конечный пр дукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Для лечебных целей применяются с динения формулы 1, орально при днев ной дозе 0,1-500 мг, предпочтительно 1-50 мг. Подлежащие приему ораль но формы лекарств содержат биологически активное вещество в количестве 0,05-500 мг, предпочтительно око ло 0,1-25 мг на единицу дозировки. Для приема лекарств биологически ак тивные вещества могут быть в форме .таблеток, гранул, порошков, капсул и т.п. Биологически активное вещест во принимается совместноi со вспомо гательными веществами или носителями, как например, лактозой, стеаратоммагния, каолином, сахарозой, кукурузным крахмалом, тальком,с.теариновой кислотой, желатиной, агарагаром, пектином и т.д.. пример 1. 15,5 ммоль (2,3-эпоксипропокси)-4-метоксифенилj-2-пирролидона растворяют в 50 мл метанола. После прибавления 15/5 ммоль 1-фенилпиперазина (95%ного) греют 3 ч с дефлегмацией. Пос ле охлаждения реакционного раствора растворитель удаляют под разрежением при температуре 40°С. Остаток переносят в 50 мл 1н.соляной кислоты и дважды экстрагируют 100 мл хло роформа. Водную форму подщелачивают 2н. раствором едкого натра и затем трижды экстрагируют этилацетато Объединенные вытяжки промывают насы щенным раствором поваренной соли, и после высушивания над сульфатом натрия подразрежением отгоняют раст воритель . Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают с выходом 61%ный 4 4-метокси-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)-фенил -2-пирролидон с т.пл.143-144° С. Соляной кислотой в эфире высаживают дигидрохлорид. Т.пл. 1б7-169°С. (2,3-Эпоксипропокси)-4-метоксифенил -2-пирролидон (т.пл. 124-126), используемый в качестве исходного продукта, получают взаимодействием 4(З-окси-4 -метосифенил) 2-пирролидона с эпихлоргидрином и гидридом натрия в диметилформамиде. Пример 2. По способу, приведенному в примере 1, из 4-Сз-(2,3-эпоксипропокси) -4 -мsтoкcифeниJ: -2-пирролидона и вторичного амина получают соединения, указанные в таблице , причем К -С Н2-СН-СИг-О ОН Пример 3. Из 11,5 ммоль (2,3-эпоксипропокси)-3-метоксифенилЗ-2-пирролидона и 11,5 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ного) получают аналогично способу по примеру 1 с 74%-ным выходом 4- З-метокси-4- З-(4-фенилпиперазинил)- 2-оксипропокси -фенилj-2-пирролидон с температурой плавления 123-125°С (этанол; после хроматографии в метаноле j хлороформе 1/1). Применяемый в качестве исходного соединения (2,3-эпоксипропокси)-3-метоксифенил J-2-пирролидон (т.пл. 108-110°С)получают взаимодействием 4- (4-окси-З-метоксифенил)-2-пиppoл щoнa с эпохлоргидрином и гидридом натрия в диметилформамиде . Пример 4. Из 8,б мoль ( 2 , 3-эпоксипропокси) -фенил |-2-пирролидона и 8,6 лл.опъ 1-фенилпиперазина (95%-ного) по примеру 1 получают с 77%-ным выходом 4- 3- 2-окси-3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси -фенилj-2-пирролидоН с т.пл. 8284°С (эфир, после хроматографии в метанол/хлороформе 2/8). Применяемый в качестве исходного продукта (2,3-эпоксипропокси)3-2-пирролидон (масло) получают взаимодействием 4- ( 3-оксифенил)-2-пирролидона с э-пи-, хлоргидрином и гидридом натрия в диметилформамиде. Пример 5. Из 10 ммоль 5-f3-(2,3-эпоксипропокси)-4-метоксифенилЗ-2-пирролидона и 10 мколь 1-фенилпиперазина (95%-ного)получают с 52%-ным выходом 5- 3- 2-окси-3-(4-фенилпиперазин-1-ил) -пропокси 3-4-метоксифенил -2-пирролидон с т.пл.127-131°С (этанол).

Применяемый в качестве исходного .соединения (2,3-эпоксипропокси) -4-метоксифенил -2-пирролидон (т.пл.140-142°С) получают взаимодействием 5-(З-окси-4-метоксифенил)-2пирролидона с эпихлоргидриноми. гидридом натрия в диметилформамиде.

Пример 6. Из 10 (2,3-эпоксипропокси) -4-метоксифенил1-2 пирролидона и 10 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ного) получают с выходом 60% 3- 3- 2-окси-З-(4фенилпиперазин-1-ил)-пропокси J-4-метоксифенил -2-пирролидон с т.пл.146147с. Используемый в качестве исходного продукта (2,3 эпoкcипpoпoкcи).-4-мeтoкcифeнил -2-пиppoлидoн {т.пл. 110-112 с ) получают взаимодействием З- З-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидона с эпихлоргидрином с гидридом натрия в диметилформамиде.

Пример 7. 20 ммоль .(2-хлорэпокси )-4-метоксифенил -2-пирролидона растворяют в 50 мл ди метилформамида. После прибавления 22 ммоль. 1-фенилпиперазина (95%-но го) и 20 ммоль триэтиламина нагреваю

в течение 6 ч до 100 С. После завершения превращения растворитель отгоняют при 40°С в глубоком вакууме. Остаток переносят в 50 мл этилацетата , промывают полунасыщенным раствором поваренной соли и после высушивания над сульфатом натрия отгоняют .под разрежением растворитель.

Получают с выходом 15,2% 4-|4-метокси-3-1 2- (4-фенилпиперазин-1-ил) -этокси -фенил)2-пирролидон с т.пл 140-141 С. Соляной кислотой з эфире высаживают дигидрохлорид с т.пл.219-221°С.

Используемый в качестве исходного продукта 4- з-(2-хлорэтокси)-4-метоксифенил -2-пирролидон (т.пл. 134138°С)-получают взаимодействием 1-, -бром-2-хлорэтана с 4-СЗ-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидоном и гидридом натрия в дкметилформамиде.

Пример 8. Из 5 ммоль (3-хлорпропокси)-4-метоксифенилJ-2-пирролидона и 5,5 ммоль 1-фенилпиперазина (,95%-ного) получают согласно примеру 7 с выходом 22,5% 4-J4-метокси-3- (3- (4 -фенилпиперазин-1-ил)-пропокси -фенил -2-пирролидон с т.пл. 135-1370С (этанол). Исполь:3уемый в качестве исходного продукта (3-хлорпропокси)-4-метоксифенил -2-пирролидон (с т.пл. 123-130°С) получают взаимодействием 4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-пирролидона с 1-бром-З-хлорпропаном и гидридом

натрия в диметилформамиде.

Пример 9.Из 10 ммоль 4- (3-хлорпропокси)-4-метоксифенил -2-пирролидона и 11 ммоль 4-(4-фторбензоил)-пиреридина получают согласно примеру 7 с 23%-ным выходом 4- 4-метокси-3- з- (4-фторбензоил) -пиреридин-1-илЗ-фенил} 2-пирролидон с т.пл. 104-105с (этанол,после хроматографии метанол/хлороформ 9/1).

Пример 10. Из 20 ммоль 4- (4-бромбутокси) - 4-метоксИфенил -2-пирролидона и 22 ммоль 1-фенил- пиперазина (95%-ного) получают с выходом 30% 4-|4-метокси-3- 4-(4 фенилпиперазин-1-ил) -бутоксиЗ-фенил}- -2-пирролидон с т.пл. 1,23-124°С (этилацетат). Используемый в качестве

0 исходного продукта (4-бромбутокси)-4-метоксифенилЗ-2-пирролидон (т.пл. 116-119°С) получают взаимо- . действием 4-(З-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидока с 1,4-дибромбутаном

5 и гидридом натрия и диметилформамиде.

Пример 11. 7,5 ммоль 4- 4-метокси-3-f 3-(4-пиперазин-1-ил)-2-оксипропоксиЗ-фенил}-2-пирролидон . растворяют в 50 мл сухого пиридина. После прибавления 15 мглоль уксусного

0 ангидрида нагревают 3 ч с дефлегмаци.ей. После охлаждения реакционную смесь концентрируют под разрежением. Остаток хроматографируют на силикагеле (ацетон/дихлорменат 1/3) и пере5кристаллизовывают из изопропанола. Получают с 85%-ным выходом 4-i4-Meтокси-3- 3-(4-пиперазил-1-ил)-2-ацетопропоксиЗ-фенил -2-пирролидонс т.пл. 128-133°С.

D

Пример 12. По способу, приведенному в примере 1, из 10 ммоль , (1-метил-2 ,3 -эпоксипропокси) - -4-метоксифенил -2-пирролидона и 10 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ный)

5 с 68%-ным выходом получают 4-|4-метокси-3-{ 3-( 4-фенилпиперазин-1-ил) 1-метил-2-оксипрО1;окси2-фенил5 -2-пирролидон с т.пл. 11б-118с (этинол) .

Используемый в качестве исходного

0 продукта (1-метил-2,3-эпокси)-4-метоксифенил -2-пирролидон(т .пл. 1 21-125°С) получают взаимодейст- вием 4-(3-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидона с З-бром-1,2-эпоксибу5таном и гидридом натрия в диметилформамиде .

Пример 13. Из 10 ммоль (3-бромбутокси)-4-метоксифенил -2-пирролидона и 10 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ного) получают ана0логично примеру 7 с 19,8%-ным выходом 4- 4-метокси-3-Гз-(з-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропоксиТ-фенил -2-пирролидон с т.пл. 8890°С (этанол, после хроматографии

5 из метанол/хлороформа 1/9)-,

Соляной кислотой в эфире высаживают диг1-щрохлорид с т.пл. 120° С (с разложением ).

Применяемый.в качестве исходного продукта (3-бром-бутокси)-40-метоксифенил }-2-пирролидон (масло) получают взаимодействием 1,3-дибромбутана с 4-( З-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидоном и гидридом натрия в

5 диметилформамиде.

-О

63 124-126

СЧ

О54,5 Масло

HjCO

о-о

61 104-106

Этилацетат 65

Метанол

2,5 Метанол

Хроматография 65 МеОН/хлф, 2/8

Этилацетат65

Метанол

ДМФ - диметилформамид. где Rj, - атом водорода или метоксил R - ацилоксигруппа с 1-6 атомами углерода; R - атом водорода или 2 Ъ независимо друг от друга означают атом водорода, метил или гидроксил; m и или 1, А - атом кислорода,группа CHили ; м-к5-,. где Rf атом водорода,группа-С г- 9 II // X Ч У-, -/ -сн где X - атом водорода или галогена метоксил или нитрогруппа, или их ки лотно-аддитивных солей, О где атом хлора или эпоксидная группа с атомом углербда в р-положении, , Rg., R3 имеют вышеуказанные значенияj подвергают взаимодействию с вторичным циклическим амином общей формулы III /- HN А гдЪ А имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе при темпе- ратуре выше комнатной и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Патент СССР № 569289, кл. С 07 О 403/06, опублик. 1977,