где Rj. имеет указанные значения, под вергают взаимодействию с кислотой формулы Ш -V в виде син-иэомера, где R.имеет указанные значения, R - тритил, или сее реакционноспосрбным производным, в среде хлорсодержащего органического растворителя или смеси растворителей при температуре от О до минус 10 С с последующей обработкой образующегося продукта агентом кислого гидролиза и выделением целевого продукта в виде свободной кисло ты или ее соли с щелочным металлом, например натрием. Соединения формулы I могут существовать также в виде конфигурации, описываемой формулой v А имеют указанные значенияСоединение формулы II обрабатывают функциональным производным кислоты формулы Ш , например ангидридом или хлор аи гидридом кислоты. Ангидрид може быть образован непосредственно в хо данного процесса путем химического во действия хлорформиата изобутила или дициклогексилкарбодиимида на кислот Можно также использовать другие гал идангидриды или другие ангидриды, образуемые непосредственно в ходе д ного процесса путем химического воз действия на кислоту другого алкилхл формиата, диалкилкарбодиимида или д гого дициклоалкилкарбодиимида. Реакцию соединения формулы II с г лоидангидридом кислоты формулы Ш и с ангидридом, который образуется с хло формиатом изобутила, проводят в при сутствии агента, носящего основной рактер. В качестве такого агента мо но использовать, например карбонат щелочного металла или третичное орг ническое основание, такое как N-метилморфолин, пиридин или триалкиламин, например триэтиламин. Данная реакция протекает в таком растворителе или смеси растворителе как метиленхлорид или хлороформ. В качестве агента кислого гидрол за используют муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту. Эти ислоты могут использоваться в безводном состоянии .или в виде водных растворов. Соли соединений формулы Т получат, например путем воздействия на эти кислоты неорганических оснований , таких как гидрат,окиси натрия или гидрат окиси калия, бикарбонат натрия или ацетат натрия. Получение солей осуществляют преимущественно в среде растворителя или смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон. Соли могут быть получены в аморфном или кристаллическом состоянии. Продукты общей формулы Т обладают высоким антибиотическим действием, с одной стороны на грамположительные бактерии, такие как стафилококки, стрептококки и особенно на стойкие к пенициллину стафилококки, и с другой стороны на грамотрицательные бактерии, особенно на колиподобные бактерии, бактерии рода Клебсиелла, Сальмонелла I Протеус. Соединения формулы 1 можно использовать для приготовления фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного компонента по крайней мере один из этих оксидов. Композиции могут быть введены в организм через рот, через прямую кишку, парэнтерально, посредством внутримышечной инъекции или использоваться локально, путем нанесения их на определенный участок кожи или на слизистую оболочку. I Вводимая доза препарата изменяется в зависимости от характера заболевания,причины заболевания, способа введения в организм препарата и типа соединения. Доза .препарата, вводимого в организм человека через рот, может составлять от 0,250 до 4 г в день, или при вводе этого препарата путем внутримышечной иньекции 0,500-1 г в день, Пример 1. (2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(З-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Стадия А. (2-Tpитилaминo-4-тиaзoлил) -2-метоксииминоацетамидо7-3-(З-метокси-1,2,4-тиадиазолил-5-илтиометил)-цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. К г син-изомера натриевой соли 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты добавляют 60 мл хлорида метилена и 10 мл 2-нормальной соляной кислоты. Смесь декантируют, промывают водой, подсушивают и доводят до полного dyхого состояния. Таким образом получают свободную кислоту. Полученный остаточный продукт растворяют в 30 мл хлористого метилена н в раствор вводят 950 г дициклогек силкарбодиимида. Перемешивают в течение одного часа, образуемый осадо -отжимают на фильтре (750 мл дицикло гексилмочевины). Фильтрат охлаждают до температуры минус 10 С и добавля ют в виде одной порции раствор 1,36 7-амино-З-(З-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоно вой кислоты в 13 мл хлороформа и 1,3 мл триэтиламина. Эту смесь доводят до комнатной температуры, промывают 2-нормальной соляной кислотой затем водой, высушивают, фильтруют, доводят до сухого состояния, в резул тате чего получается 4,8 г сырого продукта. Этот -продукт очищают методом хроматографии, используя 500 г двуокиси кремния и осуществляя элюирование смесью ацетон-вода (90 -10% Таким образом выделяют 1,6 г очищенного продукта с показателем R 0,4 Этот продукт вторично очищают хроматографическим методом, используя 160 г двуокиси кремния. В конечном итоге получают 1,1 г чистого продукта. Стадия В. (2-Aминo-4-тиaзoлил) -2-метоксииминоацетамидоЗ-3-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Водный раствор муравьиной кислоты концентрацией 50% в количестве 5,5 мл нагревают при температуре 55 С. К раствору добавляют 1,1 г продукта, полученного в стадии А, и .нагревают смесь в течение 25 мин при температуре 55-60С. Осадок трифенилкарбинола (390 г) отжимают на фил тре. Фильтрат высушивают, загущают в этаноле, отжимают на фильтре, промывают в этаноле,высушивают,получая при этом 470 мг продукта.Этот продукт снова разводят в воде, затем отжимают на фильтре и высушивают. Получают 330 мг желаемого продукта. Элементный анализ. Вычислено,%: С 37,56; Н 3,115 Ч7, Найдено, % : С 37,4; Н .3,2 УФ-спектр (в смеси этанол-соляная кислота tO,l нормальная) Перегиб 240 нм Е 310 17000 Максимум 270 нм Е; 423 Е 23000 Перегиб 280 нм Е 403 Син-изомер натриевой соли 2-(2 триэтиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, используемый в качестве исходного продукта в примере 1,получают следующим образом. Стадия А. -Хлор-о -метоксииминоацетилацетат этила. У-Хлор- а(-оксииминоацетилацетат этила в количестве 22,5 г смешивают со 100 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают на ледяной бане и медленно добавляют к ней при одновременном перемешивании свежий раствор диазометана (21,6 г/л) 275 мл. Контактирование смеси с указанным раствором продолжается в течение пяти минут и избыточный диазометан разлагают посредством гидрата окиси алюминия. Продукт концентрируют, затем очищают с использованием двуокиси кремния и осуществляя элюирование хлоридом метилена. Получается 11,93 г желаемого продукта. Стадия В. 2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксиими;юацетат этила. Смешивают 1 г -хлор-о{-метоксииминоацетилацетата этила в 3 мл абсолютного этанола с 0,42 г измельченной тиомочевины. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Затем ее разбавляют 60 мл диэтилового эфира, образованный хлоргидрат кристаллизуют, перемешивают, отжимают на фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. При этом получается 685 мг хлоргидрата. Этот продукт растворяют в 4 мл воды при температуре , добавляют уксуснокислый калий до достижения рН 6, свободный амин при этом кристаллизуется.. Продукт отжимают на фильтре, промывают водой и высушивают. В результате получают 270 мг син-изомера 161°С ). Стадия С. 2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетат этила, син-изомер. Продукт, полученный в предыдущей стадии, в количестве 4,6 г растворяют при температуре 30 С в 92 мл хлористого метилена. Раствор охлаждают до минус , добавляют 2,9 мл триэтиламина, снова охлаждают до минус 35 С, добавляют в течение 15 мин 6,1 г тритилхлорида, доводят температуру до комнатной в течение 2,5 ч. Продукт промывают водой, затем 0,5-нормаль- . ной солянойкислотой и водным раствором уксуснокислого натрия, высушивают, концентирруют, растворяют в диэтиловом эфире, снова концентрируют, растворяют в метаноле, добавляют воду и диэтиловый эфир, кристаллизуют, отжимают на фильтре, пpo швaютдиэ.тиловЕлм эфиром, в результате чего получают 6,15 г желаемого продукта с Т пл . Стадия D. Натриевая соль 2-(2тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксиминоуксусной кислоты, син-изомер. Сложный эфир, полученный в стадии , в количестве 7,01 г растворяют в 5 ivur диоксана. Этот раствор нагреают до в масляной бане и доавляют к нему в течение 5 мин 9 мд -нормального гидрата окиси натрия, течение 30 мин нагревают с обратым холодильником при одновременном еремешивании. Кристаллизуется натривая соль. Ее охлаждают, отжимают на ильтре, промывают диоксаном, затем иэтиловым эфиром и получают партию соли в количестве 5,767 г. Маточный раствор концентрируют и получают вторую партию соли в количестве 1,017 г, общий выход натриевой соли составляет 6,784 г. . 7-Амино-З-(З-метокси-1,2,4-тиадиаэол-5 илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту готовят следующим образом. Стадия А. 3 Метокси-5-меркапто-1,2,4 тиадиазол. Суспензию 6,16 г измельченного гидросульфида натрия в 300 мл- этанола охлаждают до и добавляют к ней по каплям 15 г 3-метокси-5-хлор-1,2, 4-тиадиазола. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре О С, затем выдерживают в течение ночи при охлаждении льдом, фильтруют, промывают метиленхлоридом, в результате чего получают 13,6 г кристаллизованной смеси. Эту смесь подвергают хроматографическому разделению с исполь зованием двуокиси кремния и осуществ ляя элюирование смесью хлороформметанол (95-5%) . Получают 3 г задан ного продукта .(R 0,35). Эти 3 г продукта растворяют в 150 мл метилен хлорида при нагревании. .Смесь фильтр ют и концентрируют до начала кристал лизации и вновь выдерживают в течени ночи при охлаждении льдом. Затем эту смесь отжимают на фильтре, промывают метиленхлоридом, сушат и, получают в сумме 2,6 г желаемого продукта с .Т „ 146-С. Стадия В. 7-Амино-3-( 3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-З-ем-4-карбоновая кислота. Смешивают 2,72 г 7--аминоцефалоспо рановой кислоты с 27 мл дистиллирова ной воды, 840 мг бикарбоната натрия 1,48 г 3-метокси-5-меркапто-1,2,4-тиадиазола в атмосфере азота. Эту смесь перемешивают при в течение 5 ч, добавляют 0,74 г 3-метокси -5-меркапто-1,2,4-тиадиазола, переме шивают в течение 2 ч при 60 С, подкисляют до величины рН 4, использу уксусную кислоту, промывают водой, затем ацетоном, высушивают и получаю в результате 2,2 г сырого продукта. Этот продукт очищают., растворяя его в растворе бикарбоната натрия, .обрабатывают сажей и фильтруют. Филь трат подкисляютуксусной кислотой, отжимают на фильтре, промывают в воде и в ацетоне, высушивают и в резул тате получают 1,3 г желаемого продук та. Пример 2. 7-C2-(2-Aминo-4-тиaзoлил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3(3-мeтиЛ-l ,2, 4--1иадиазол-5 илтиометил)цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Стадия А. (2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацета1Лидо7:3- (З-метил-1,2,4-тиадиазол-5-илтиоетил)цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. К 2,7 г син-изомера натриевой сои 2-(2-тритиламино-1,2,4-триазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты добавляют 60 мл метиленхлорида и 6 мл 2-нормальной соляной кислоты. Смесь декантируют, промывают водой, подсушивают и доводят до полного сухого состояния. Маслянистый остаточный продукт растворяют в 30 мл метиленхлорида и добавляют 690 мг дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, затем образующийся осадок дициклогексилмочевины отжимают на фильтре, в результате чего получают 570 мг продукта. Продукт охлаждают до минус 10®С и добавляют в виде одной порции 1г 7-амино-З-(З-метил-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида и 1 мл триэтиламина. Понижают температуру до комнатной в те яние полутора часов. Продукт промывают Нормальной соляной кислотой, затем водой, высушивают, фильтруют, доводят до полного сухого состояния. Остаточный продукт растворяют в 10 мл диоксана и 1 мл воды, и к этому раствору добавляют 3 мл , бикарбоната натрия в виде насыщенного раствора. Смесь перемешивают в течение 30 мин, часть исходной натриевой соли кислоты осаждается. После отжатия на фильтре и сушки получают 580 мг продукта. Фильтрат доводят до сухого состояния, растворяют в 20 мл метиленхлорида, промывают водой, нормальной соляной кислотой, сушат, фильтруют и доводят до полного сухого состояния. Получают 1,95 г желаемого продукта. Этот продукт загущают в диэтиловом эфире, отжимают на фильтре,, высушивают, в результате чего получает- ся 1,7 г очищенного продукта. Далее этот продукт подвергают хроматографической обработке с использованием 450 г двуокиси кремния и осуществляя элюирование смесью ацетон-вода (9010%). Получают 1,2 г желаемого продукта, который .растворяют в 4 мл этилацетата. Продукт выпадает в осадок, при добавлении нескольких миллилитров диэтилового эфира. В конечном итоге получают 940 мг чистого продукта. . Стадия В. (2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо J-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, синизомер. Водный раствор муравьиной кислоты концентрацией-50% в количестве 4 мл нагревают, до . К этому раствору добавляют 940 мг продукта, полученного в примере 3. Перемешивают 20 мин при 55с, трифенилкарбинол отжимают. промывают водой .ИВ результате полу чают 340 мг продукта с . Фильтрат доводят до сухого состо ния, осажденный продукт разбавляют 3 мл этанола . Затем продукт отжима ют на фильтре, промывают этанолом, потом диэтиловым эфиром, высушивают и получают 415 мг желаемого продукт УФ-спектр в системе этанол-солян кислота (0,1-нормальная) Перегиб 234 нм Е/ 325 Е 17000 .Максимум 269-270 нм Е/ 525 f 2750 Перегиб . 280 нм Е 488 Используемую в качестве исходног продукта в примере 2 7-амино-3-(3-м тил-1,2,4-тиадиаэол-5-илтиомётил)це -З-ем-4-карбоновую кислоту приготав ливают следующим образом. 2,72 г 7.-аминоцефалоспорановой ки слоты смешивают с 27 мл дистиллированной воды и 0,84 г бикарбоната натрия в атмосфере азота. При этом достигается частичное растворение. К смеси добавляют 1,45 г З-метил-5-мер капто-1,2,4-тиадиазола. Смесь перемешивают в течение 4 ч 30 мин при бО-70 с. Эту смесь подкисляют уксусной кислотой до достижения величины рН 4. Отжимают, промывают водой, ацетоном, затем диэтиловым эфиром, высушивают, в результате чего получа ется 2,4 г продукта. Пример 3. Соль натрия (2-амино-4-тиаз6лил)-2-метоксииминоацетамидо -3-I(3-мeтoкcи-l,2,4-тиaдиaзoлил-5-ил) -тиoмeтилJ цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. К 200 г продукта, полученного в примере 1, добавляют 0,1 Н раствор едкого натра и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 10 мин, испаряют под вакуумом при температуре, не превышающей 30 С, и выделяют соль натрия. Температура разложения соли 250-260 С. Пример 4. Соль натрия (аминотиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3- (3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. К 50 мг продукта, полученного в примере 2, добавляют 0,1 Н раствора едкого натра, полученную смесь выдер,:ивают при комнатной температуре в течение 10 мин, испаряют под вакуумо при температуре, не превышающей. 30°С, и выделяют целевую соль натрия Температура разложения,, составляет . Пример 5. Готовят препарат для инъекции состава (2-aминo-4-тиaзpлил) -2-метоксииминоацетамидо:)-3-С ( З-метокси-1, 2, 4-тиадиазол. -5-ил) -тиометил цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер (500 мг), стерильная вода (до 5 см ). Пример 6. Готовят препарат для инъекции состава (2-aминo-4-тиaзoлил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидоJ-3- ( З-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил) -тиометил}цеф-3- ем-4 -карбоновая кислота, син-изомер (500 мг), стерильная вода (до 5 см ) . Пример 7. Готовят желатино1 вые капсулы состава 7-C2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo -3 КЗ-метокси-1,2,4-тиадиаэол-5-ил)-тиометил1цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер (250 мг), наполнитель для, получения готовой ампулы (400 мг). Формула изобретения Способ получения производных 7-f2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-aлкoкcииминoaцeтaмидo -3- (1,2,4-тис1Диазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты формулы I sAj О I-L/c-ww-p .,-Д-:( СО.А S виде син-изомеров, де R - алкил; 2, метил или метоксигруппа; А - атом водорода или щелочного металла, например натрия, отличающийся тем,что соеинение формулы ГГ p-rS J-/1/ /. л i(, . со.н 5 де К2имеет указанные значения, подергают взаимодействию с кислотой ормулы III виде син-изомера, е RX - имеет указанные значения; R g - тритил, и с ее реакционноспособным произдным, в среде хлорсодержащего орнического растворителя или смеси ствЪрителей при температуре О мис с последующей обработкой разующегося продукта агентом кис118415901
лого гидролиза -и ввделением целево-Источники информации,
го продукта в виде свободной кислотыпринятые во внимание при экспертизе
или-ее соли с щелочным металлом, на- 1. Патент СССР по заявке
пример натрием.№2439118/23-04, кл. С07 0501/34, 19V6
