Целью изобретения является получение новых соединений, которые мо-гут найти применение в медицине в качестве биологически, активных веществ. Предлагается способ получения со динений формулы I, который заключае ся в том, что меркаптопропионовую к лоту общей формулы BS-CHg-CM-coOH (и) где R2 имеет вышеуказанные значени R - низший алканоил или тритил, или функциональное г производное кислоты формулы II подвергают взаимодействию со сложным эфи ром циклической аминокислоты общей фо мулы RS соот к4 где R4 - низший алкил; RI 4 Rg и п имеют вышеуказанные значения, в инертном растворителе в присутствии триалкиламина, затем по лученный амид общей формулы )-( Rs -aij-cn-Go -f Кз где R , R2., R V 4 и п име ют вышеуказанные значения, подвергают или частичному гидролизу в кислой среде для получения карбоновой кислоты общей формулы /-(ЙЬ)п RS-CH2-CH-CONg COOH ТЯ где R , R, R И RC имеют вЕЛшеуказанные значения, или полному гид фолизу в основной среде для получения соединения формулы (Cll2)n CH-dOS .S HS - GIU/-V 5COOH Б.4 где R2,R3,R4,R, и n имеют указа ные выше значения, и/или амидированию с водным аммиаком в гидроксильном растворителе и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, П р и ме р 1. М-{2-Метил-3-мер каптопропаноил)-тиазолидинил-4-карбоновая кислота и ее дицИклогексиламиновая соль (смесь ot - и р -эпиме ров) . А. В трехгорлую колбу последовательно вносят 5,9 г метилового эфира тиазолидинил 4-карбоновой кислоты, 40 мл бензола, 5,5 мл триэтиламина. После полного растворения медленно прибавляют, поддерживая температуру реакционной среды ниже 20°С, 7,2 г хлорангидрида 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты, предварительно растворенного в 20 г-ш бензола. Прибавление проводят примерно в течение 1 ч, при этом постепенно образуется желеподобный осадок солянокислого триэтиламина. Реакционную смесь вьщерживают 1 ч. Бензольный раствор промывают несколькими миллилитрами воды, в которой осадок растворяется. Затем промывают до исчезновения ионов хлора. Отделяют бензольную фазу, сушат над сульфатом натрия и отгоняют ра.створитель при пониженном-давлении. Таким образом получают 11 г маслянистого продукта (теоретически 11,6 г). Полученный сложный метиловый эфнр используют на следующей стадии синтеза . Б. 8,8 г полученного на стадии А метилового эфира N-(2-метил-З-ацетилмеркаптопропаноил)-тиазолидинил-4-карбоновой кислоты растворяют в 90 мл этанола, к раствору прибавляют 90 мл 1 н, водного раствора гидроокиси натрия и оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем концентрируют раствор при пониженном давлении. Остается прозрачный раствор, который экстрагируют 30 мл эфира и подкисляют добавлением соляной кислоты до рН 2. Отделяется жидкая фаза, которую три раза экстрагируют эфиром. Далее отделяют эфирные растворы, промывают их водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фазу выпаривают досуха в вакууме. Получают N -(З-меркапто-2-метйлпропаноил)-1-тиазолидиНИЛ-4-карбоновую кислоту, чистоту которой подтверждают фотометрическим титрованием .хлорной кислотой. ИК-спектр: наличие полос ОК/или SH между 3700 и 2300 CMJ наличие двух широких полос при 1720 (приписываются карбонилу кислотной функции) и при 1600 см (приписываются карбонилу амидной функции) . Мощность вращения (с 1%, бензол): Л , нм 578 546 436 365 В. 1,2 г N -(З-меркапто-2-метилпропаноил)-1-тиазолидинил-4-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл эфира. К этому прозрачному раствору прибавляют раствор 0,9 г дициклогексиламина в 20 мл эфира. Инициируют кристаллизацию, потерев стеклянной палочкой. и смесь оставляют в холодильнике на ночь. Отфильтровывают кристаллы, отсасывают их и сушат в вакууме. Таким образом получают 1,5 г дициклогексил аг/ иновой соли, которая плавится при 160-166°С на приборе Кофлера. Дициклогексиламиновая сель раство рима в воде, образует раствор с нейт ральным значением рН. Найдено, %; С 57,92, Н 8,45, N 6,49,- S 15,39, CgM.ii,N . Мол, вес. 416,61. Вычислено, %: С 57,66; Н 8,71, N6,72;S15,40. Мощность вращения (с 1%, бензол) , им 578 546 436 365 ИК-спектр: полосы ОН и/или SH пр 2 SO О ;. 2000 см, С О амида при 16--iO см , карбоксила при 1570 см , Пример 2. 4-{3-Меркапто 2-метилпропакоил)- (тетрагидротиазин -1,4)-3-ил -карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль. A.4,7 г этилового эфира (тетрагидpoтиaзиниJ -l ,4 ) -3-карбоЕ1овой кис лоты растворяют в 30 мл бензола, за тем добавляют 2,7 г триэтиламина. Смесь охлаиодают на ледяной -бане и прибавляют к ней в течение 1,5 ч раствор 4,9 г хлорангидрида 3-ацетилтио 2-метилпропионовой кислоты в 15 мл бензола. Суспензию вьщерживают при перемешивании, поддерживая о лаждение в течение ночи. Далее промывают смесь водой, в KOTOpofi растворяются не растворимые в бензоле с дикения. Бензольный раствор сушат, фильтруют и выпаривают досуха. Соби рают маслянистый остаток (8,6 г), т редставля;ющий собой этиловый эфир {З-ацетилтио-2-метилпропаноил)-4-(тетрагидротиазин-1, 4 ) -карбоновой кислоты. Б. По методике стадии Б примера 1, но исходя из 7,7 г этилового эфи ра (З-ацетилтио-2-метилпропанол)-4-((тетрагидротиазин-1, 4 -3 unj -кар новей кислоты, получают 5,2 г (3-ме капто-2-метилпропаноил)-4- {тетрагидротиазин-1,4)-3-ил -карбоновой КИСЛОТЬ. ЯМР-спектр: совместим со структу рой, отсутствие сигналов S-COCH. ИК спектр: широкая полоса при 1730 см (карбонил карбоксилата) , очень широкая полоса при 1630 см (карбонил амида), полосы ОН и SH при 3700 и 2300 B.По методике стадии В примера 1, но исходя из 0,9 г дициклогексил амина и 1,25 г (З-меркапто-2-метилпропаноил) -4- (тетрагидротиазин-1,4 -3-ил -карбоновой кислоты, получают первую партию, соли дициклогексилами на (0,8 г), которая плавится на приборе Кофлера при 146-150с. Соль дициклогексиламина растворяется в воде с образованием нейтраль ного раствора. Найдено, %: с 58,fl, Н 8,65, N 6,23,- S 14,97. CgH 5N05S,+ 430 ,66 . Вычислено, %: С 58,57; Н 8,90, N 6,51; S 14,90. По данным тонкослойной хроматографии продукт однороден. ИК-спектр: полоса NH. и/или SH между 3000 и 2000 , полбса СО амида при 1630 , полоса карбоксила при 1550 см- . ЯМР-спектр: полная совместимость со структурой. Пример 3. М-(3-Меркапто-2-метилпропионил)-тиазолидинил-4-карбоксамид (смесь эпимеров). К раствору 3,2 г метиловог-о эфира N- (2-метил-З-ацетилмеркаптопропионил)-тиазолидинил-4-карбоновой кислоты в 45 мл этанола прибавляют 10 мл 30%-ного водного аммиака, кипятят с обратным холодильником в течение 1,ч и оставляют при комнатной температуре. Отгоняют растворитель и избыток .реактива при пониженном давлении. Пастообразный остаток обрабатывают 10 мл воды и нагревают до растворения в инертной атмосфере. При охланодении выделяется N-(3-Mepкапто-2-метилпропнонил)-тиазолндинил-4-карбоксамид. Оставляют на ночь в холодильнике, затем выделившиеся кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой, насыщенной эфиром, сушат в вакууме. N -(З-Меркапто-2-метилпропионил)-тиазолидинил-4-карбоксамид представ ляет собой микрокристаллический продукт, бесцветный, в достаточной мере растворимый в воде. У него нет четкой точки плавления. Найдено, %: С 40,88; Н 6,02, N 11,58; S 27,41. - 234,34. Вычислено. %: С 41rOi; Н 6,02, N 11,35-; S 27,37. Этот продукт также может быть получен из тиазолидинил-4-карбоксамида и хлорангидрида З-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты. Омыление гидроокисью натрия тиоуксусного эфира дает N-(З-меркапто-2-метилпропионил) -тиазолидинил-4-карбоксамид.. Пример 4. М-(2-Метил-3-меркаптопропионил)-D-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь эпимеров с(. и Р ) . По методике примера 1, но исходя, из метилового эфир.а 0-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновой кислоты (получен из О-пенициллймина и формальдегида с последующей этерификацией кислотой), последовательно получают: .метиловый эфир N-(3-aцeтилиo-2-мeтилпpoпиoнил ) -D-5,5-димeтилтиaзoлидинил-4-кapбoнoвoй кислоты, М-(3-тио-2-метилпропионил)-0-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновую кислоту, соль дициклогексиламина, которая плавится при ISl-ieO C и растворяется в воде. Найдено, %: С 59,33, Н 8,98, N 6,29; S, 14,57. Мол. вес. 263,39 + 18,1,31 444,70. Вычислено, %: С 59,42; Н 9,07; N 6,30; S 14,42. Мощность вращения (с 1% вода): X, НМ clJ2f 578+18 546+20,7 436+38,8 365+69,0 Пример 5. N-(2-Метил-З-меркаптопропионил)-2-метилтиазолидинил-4-карбоновая кислота (смесь диастереоизомеров). По методике примера 1, но исходя из метилового эфира 2-метилтиазолидинил-4-карбоновойкислоты (получен конденсацией ацетальдегида с метиловым эфиром L-цистеина), последовательно получают: метиловый эфир М-(2-метш1-3-ацетилмеркаптопропионил)-2-метилтизолидинил-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости. Найдено, %: С 47,09; Н 6,36; N 4,86,- S 20,71. tl 19 Sj Мол. вес. 305,41. Вычислено, %: С 47,18; Н 6,27; N 4,58; S 20,99. Мощность вращения (с 1%, этанол): Л,нм . , 57896,7 546111,4 436204,5 365356,5 N -(2-метил-З-меркаптопропионил)-2-метилтиазолидинил-4-карбоновую кислоту (смесь диастереоизомеров), т. пл. 164-17ос. трет-Бутиламиновай соль растворяется в воде с образованием нейтрального раствора. Пример, 6. N-(3-Меркапто-2-метилпропионил)-5,5-диметилтиазоли динил-4-карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь изомеров) .. По методике примера 4, но исходя из рацемического диметилцистеина, :получают Ц-(З-меркапто-2-метилпропионил)-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновую кислоту, которую превращают 60 в ее дициклогексиламиновую соль (рацемическую) . Дициклогексиламиновая соль плавится при 178-182С и растворяется в вода при нагрев ании. N 44 N -2 -к ам из пр и бо ти ют ни ки ди ню пе пр ву тр оч те N N ам гд ме фо Найдено, %: С 59,41, Н 8,86, 6,11; S 14,57. , 5,+ C,,,H,aN. Мол. вес. 4,69. Вычислено, %: С 59,42; Н 9,07, 6,30; S 14,42. П р и м е р 7. N-(Д-3-Меркапто-метилпропионил)-1-тиазолидинил-4арбоновая кислота и ее трет.-бутилиновая соль. По методике примера 1, исходя хлорангидрида З-меркапто-2-метилопионовой кислоты (рацемической) левовращающей тиазолидинил-4-карновой кислоты в растворе из димелформамида и триэтиламина, вьщеляN-(О-З-ацетилтио-2-метилпропиол)-L-тиазолидинил-4-карбоновую слоту, которую очищают в виде ее циклогексиламиновой соли. Последю омылением гидроокисью натрия реводят в N-(0-3-меркапто-2-метилопионил)-L-тиазолидинил-4-карбоною кислоту, которую превращают в ет.-бутиламиновую соль. Эта соль ень хорошо растворяется в воде. Температура плавления 134, зам 147°С. Найдено, %: с 46,78; Н 7,95/ 8,92;: S 20,74. CgfUN Оз52+ Мол.вес. 308,44. Вычислено, %: С 46,72; Н 7,84; 9,08; S 20,79. Мощность вращения: ° Формула изобретения (Л) -тиопропионСпособ получения дов общей формулы R -S-CH2-CH-OOT S R, СОХ R4 е RJ - атом водорода или низший ал каноил;низший алкил, „и к-;; независимо друг от друга представляют атом водорода или низщий алкил; R - атом водорода или низший алп 0 или 1, X - гидроксил, низший алкил или аминогруппа, или их кислотноаддитивных солей, о т л я ч а ю щ и и с я тем, что каптопропионовую кислоту общей мулы KS - СН2 - C3I- СООН где RO. имеет вышеуказанные значе, ния, R - низший алканоил или тритил, или функциональное производ ное кислоты формулы II подвергс1ют взаимо действию со сложным эфиром циклической аминокислоты общей формулы HN 8 -fRj COCjRi R4 где R4 - низший алкил; имеют вышеукаэ анные значения, в инертном раствори реле в присутствии триалкиламина, за тем полученный амид общей формулы
БЭ
-№U ,
ОНг-СНCONiSI
(IV)
У-Ч-в, Вг
COOK Б4
где R , R, Rj, RH ,. Rj и n имеют I .вышеуказанные значения, подвергают или частичному гидролизу в кислой ере
ший ал кил/ R , К 2. Ri t
имеют значения, приведенные в формуле изобретения 25 28.09.78 при X - аминогруппа,
R
Rj. и n
R
имеют зна4
1
чения, приведенные в формуле изобретения.
Источники информации 0 принятые во внимание при экспертизе
1. Выложенная заявка ФРГ 2446100, кл. С 07 D 277/06, опублик. 1976. де для получения карбоновой кислоты обшей формулы RS Я(СН) RS-СЛ2-СН-СОИ S R, COOR В4 где R, , R,j, К,и Rj имеют вышеуказанные значения, или полному гидролизу в основной среде для получения соединения общей формулы HS-СНг-СН-СОК S(ij в 2/XL 3 СООН R4 где R,j,, Rj, Яд, имеют указанные выие значения, и/или амидированию с водным аммиаком в гидроксильном растворителе и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Приоритет по признакам: 28.09.77 при X - гидроксил или низ
