Цис-дихлороаквогуанозинплатина ( @ ),моноэтанол,проявляющая антиканцерогенную активность Советский патент 1983 года по МПК C07F15/00 A61K31/295 A61K31/7135 A61P35/00 

00 00 О)

vl itO Изобретение относится к новому хи мическому соединению - к комплексному соединению платины - цио дизслоро аквогуанозинплатина (if) моноэтанол формулы 1 ;рч„. I CgHsOH LC1v fwo J HaN jr н уч.О - гуанозин: проявляющему антиканцерогенную актив ность.-. Известно,.что комплексные соеди,нения .платины (Я) , именвдие азотсоде жащие лиганды и два .атома хлора в цис-положении, проявляют антЛбластическую активность. Напоимер, цис-димер, цис-дк.Это соедине хлородиамминопластина ние характеризуется высокой противоопухолевой активностью, однако оно высокотоксично iDfo ) составляет 1015 мг/кг ). Более; эффек-Гивно комплекс ное соединение цис-дихлсфстоноаквогу айинпЛатина (б) , дигидрат (iDj равно 400 мг/кг.). целью изобретения является расши:рение{ арсенала средств - потенциальных антиканцерогенных препаратов с низкой токсичностью. Цель достигается новой химической структурой цис-дихлороаквогуанозинпл тины (dl, моноэтанола 1. Полученное соединение представляет собой мелкокристаллический порошо желтого цвета, плохо раст ори№1й в воде, этиловом спирте, бензоле, хлороформе, хороию растворимый в диме тилсульфоксиде (ДМСО). Его растворимость в ДМСО при составляет 1,2 моль/л. Растворы комплекса в ДМС практически не проводят электрический ток и устойчивы во времени. Комп лекс формулы 1 разлагается вьше 120с, устойчив на воздухе, при нагревании до этанол медленно уда ляется. Состав и строение комплекса подтверждены данными элементного анализа, Ик-:, Уф- и ПНР-спектроскопии. Ыс-строение полученного соединения потверждено такрке взаимодействием с тиомсчевиной. Данные УФ-спектроско,пии1 §259 500,. 15900 для комплекса к 125Э 25Ь для свободно голи гаи да гуаноЬнна б ИК-спектре присутствуют полосы в об ласти 700-800 см - , соответствуюдае скелетным.колебаниям гуанозина. Полосы в области 1500-1800 соответствуют валентным колебаниям связей.CeC, и , а также деформациоиюА) {(олебаниям NH2-группы гуанозииа. Область поглощения от 3000 до 3700 соответствует валентным . колебаниям группы NH2 и гидроксильных групп гуанозина, воды и спирта. . В ПМР-спектре сигнал при м.Д. относится к щ отоиу при атоме углерода гуанозииа в положении 8. Сигнал при 6,80 м.Д. относится к щютонам аминогруппы при углероде в положении 2. В о(е1ласти 5,92 м.Д. химический сдвиг относится к рибозному протону Н, а в области от 1,13 до О,87 м.Д. наблюдается характерный триплет этанола. Заключение о спосе бе координации гуанозина основ 1но на сравнении ПМР-спектров свободного нуклеозида И. его комплекса с плаФиной. В ПМРспектре.гуаяозида В ДООО-Д имеЮтся следующие ;снгналы; н1з5,80, мд., ,50 м.д., Hg«8,00 м.Д, В комплексе уимсдвйги наблюдаются при: :-. ,92 М.Д., ,80 м.д., Не .. П . . Ы«1 f ОЛ „л .ft ,3 оХ „ w тя„„„ «„ „ „„ «8,80 м.Д. Таким образом, присоединение металла к гуаноэину вызывает смещение в слабое поле химсдвигов Hg на 0,80 м.Д.; НИ2 на 0,30 м.Д. и HJ на 0,12 м.Д. Известно, что при комплексоЬбразовании сильнее всего изменяются химсдвиги тех протонов, которые ближе всего расположены к месту координации, иона металла. Так как из спектров ПНР видно, что наибольшее изменение наблюдается для хймсдаига протона Н-8, то центром присоединения иона платины к гуанозйну следиет считать атом N. Кроме величины вмещения химсдвига Hg, на присоединение меТсШла к атоМу М указывает форма сигнала Hg. в комп- . лексах платины ближайший к месту ксх рдинац1ш протон взаимодействует с изотопом (природное содержание которого составляет 34%/, что Обуславливает появление сателлитов слева и справа от основного сигнала и его Т1рнплетну10 структуру-.Констант а взаи1УК дейстгия J pt-n 26 гц, что обачно для комплексов платины с нуклеозидами. Б Ьлы11ая величина смещения химсдвига Н-8 триштетная структура сигнала однозначно свидетельствуют о том/ что гуанозин присоединен к иону платины через N. Антиканцерогенную активность цисдихлороаквогуанозинплатины ((Т), моноэтанола изучают .на модели опухолей молочных желез {ОКК), индуцированных евелением канцерогенного вещества 7,12-диметилбенз/а/антр ацёна (ДМВА). .Индукцию опухолей проводят по извест ной методике. Токсичность цис-дихлороаквогуанбзинплатины (П ), моноэтанола изучают на белых беспородных крысах-самках, в возрасте Шести недель, весом 100120 г. Животным вводят свежеприготовленный раствор веще,С7 Я ДИСО в возрастакздих дозах, -и результате эксперимента установлеиГб, что заявляемое соединение нетоксично даже в дозе 1 г/кг и терапевтическая доза его составляет 50 мг/кг, . Известно, что токсичность комплек сного соединения цис-дихлоромоноаквагуанинплатины (П ) , прсцавляюсцгй противоопухолевую активность - IBjo ; 400 мг/кг. При изучении актиканцерогенной активности крысам в хвостовую вену три раза с интервалом в три дня вводят по 2 мг ДЙБА в 0,1 мл ДМСО. В процессе индукции канцерогенеза гибели ясивотных данной группы не наблюдалось. Эксперименты по изучению антиканцерогенной активности проводят на двух грудпаэс животных: контрольной и экспериментсшьной. В контрольной группе животным в период ИНДУ кции опухолей внутри брюnofHHo вводят по 0,1 мл ДМСО два раз в недедю. Первые опухоли у животных появились через 2,5 месяца после индукции ймж. Животньол экспёр1шентальной группы после напала индукции ОМЖ виутрибрю ишнно два раза в неделю вводят по 50 мг/кг цис-дихлороаквогуанозинпл тины IГМ. , мрнозтанола в 0,1 мл ДМСО Суммарная доза введенного вещества составляет 500 мг/кг. Первые опухоли появились только через четыре месяца. Результаты опытов представлены в таблице. Антиканцерогенная активность цнсдихлороаквогуанозинплатины |П| , монозтанола . ; ДМСО 1 мл 2,5 uKc-|ptce2 o( 500 мг/кг 4,0 Из таблицы следует, что заявляемое к М4плексное соединение отодвигает сроки выхода первых опухолей на 1,5 Месяца. П р и м е р. К раствору, содержа-. щему 2,0 г тетрахлороплатинита калия в 20 мл 1н. HCJ, нагретому яо , Добавляют нагретый до такой же температуры раствор 1,35 г гуанозина в 40 мл 0,1 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 18 ч и вьшерживают при комнатной температуре трое суток. Образовашоийся мелкоднсперс- ., ный глиноподобный осадок декантацией промывают три раза 20 мл 0,1 н.раст вора .соляной кислоты. После этого ; осадок заЛивгиот 30 мл 98%-ногр этило-:вого спирта и перемешивают в течение .v 1часа. Затем осадок, отфильтровывают и Нршфлвают три раза порциями по 20 мл 98%-ным этиловым спиртом до отрицательной реакции на ионы хлора, а поТом диэтиловым эфиром. Осгшок йысушивают на воздухе. Выход целевого продукта составляет 1,5 г (50% от теоретического. Найдено, %: Pt31,10; С1 11,42; С N- 11,66/ Н 8,39: Вычислено, %: Pt 31,80; С1 11,60; С 23,50; N-11,40; Н 8,42.

ЦИС-ДИХЛОРОАКВОГУАНОЗИНПЛЛТИРА (R) , МОНОЭТАНОЛ ФОРМУЛЫ 1 С1 HgO Pt CgHgOH 0 ci 0s НОНгО 0 нТ-Гн ott он (Л ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИКАНЦЕРОГЕННУЮ АКТИВ-: ность.