(21)4742927/04
(22)14.12.89
(31)285008
(32)15.12.88
(33) US
(46)15.11.92. Бюл. №42
(71)Е И.Дюпон Де Немур Энд Компани (US)
(72)Ганшиам Патил (СА) и Куонг Х.Кс.Май (VN)
(56)Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.. изд. Медицина, 1986, т.1, с. 295,281. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛОКСИП- РОПАНОЛАМИНОВ
(57)Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ацилоксипропаноламинов ф-лы I
г соо/у л/в л
ОН J,WH.Y/
н
CCHZV
где RI - разветвленный или неразветвленный Ci-Сб-алкил, стирил или группа ф-лы II, где или 1, ,3,4 при условии, что, если m равно 0, то п - целое число, равное 2 или 3, а если , то или 4; , NHCOR2 группа или - NHC(O)NR3R4 группа, где R2 - Ci-C4 алкил или тетрагидрофурил или R RsNfBMecTe) образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, которые обладают активностью по блокированию /$-адренер- гических рецепторов Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут реакцией производного глицидола с хло- рангидридом карбоновой кислоты ф-лы RiC(0)CI, где RI - указано выше. Полученный продукт обрабатывают аминопроизвод- ным ф-лы HaNX/B, полученного из диамина и производного ангидрида кислоты, где В - указано выше. 1 табл.
Изобретение относится к способу получения новых производных ацилоксипропи- ламинов общей формулы I
R,COO/YNN-VB
онн
где RI - разветвленный или неразветвленный Ci-Ce алкил, стирил или группа формулы
CWm
MCHjV
где m - целое число, равное 0 или 1, а п - целое число, равное 2 3 или 4, при условии.
что если m равно 0, то п - целое число, равное 2 или 3, а если m - целое число, равное 1, то п - целое число, равное 3 или 4, В - NHCOR2 группа или -NHCONRaRi группа, где R2 - Ci-Ci алкил или тетрагидрофурил, и RS и RA вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пипериди- новое или морфолиновое кольцо, которые обладают активностью по блокированию /8- адренергических рецепторов.
Указанное свойство дает возможность предложить использование их в медицине в качестве агентов, селективно блокирующих , t / адренергических рецепторов
Известен целый ряд / -адренергических блокирующих агентов - структурных зналоVI VI
ON
Ю
СЛ VI
СА)
гов 1-амино-3-арилокси-2-пропанола, как например наприлин (1). Однако этот препарат действует как на , так и ДГ-ре- цепторы, т.е. является препаратом неизбирательного действия.
Целью данного изобретения является получение новых производных ацилоксип- ропаноламинов, обладающих кардиоселек- тивной активностью.
Способ получения соединения I заключается в том, что глицидол подвергают взаимодействию с хлорангидридом карбо- новой кислоты формулы II
RiCOCI,
где RI имеет вышеуказанные значения, и полученный продукт обрабатывают аминоп- роизводным формулы III
полученного взаимодействием диамина с производным ангидридом кислоты, где В имеет указанные значения.
Пример.К холодному раствору (от О до 5°С) глицидола (7.4 г, 0,1 моля) триэти- ламина (12,0 г, 0,12 моля) в эфире (400 мл) добавляют по каплям хлорид циклопропил- карбоновой кислоты (10,5 г, 0,1 моля). Затем полученную смесь перемешивают в течение часа,, промывают водой, 5% HCI, 5% ЫэНСОз. рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, и выпаривают при пониженном давлении до масла (13 г, 91%). Данные ЯМР и И К соответствуют предполагаемой структуре. Этот сырой продукт оказывается достаточно чистым для того, чтобы использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки.
Используя соответствующие хлориды алкил- и циклоалкилкарбоновых кислот вместо хлорида циклопропилкарбоновой кислоты в вышеуказанной процедуре, можно получить следующие эпоксипроизводные I:
V8- 4 -.,- ,-
Пример 2. К охлаждаемому на льду раствора 1,2-диамино-2-метилпропана (88,16 г, 1 моль от Алдрич Кемикал Компани) в 300 мл эфира медленно прикапывают изо- масляный ангидрид. Перемешивают в течение часа при 0°С, а затем реакционную смесь фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении до прозрачного масла. Его откачивают при 75°С в высоком вакууме (для удаления избыточного диамина). Получают 36 г, 91%. Используют без дополнительной очистки на следующей стадии,
П р и м е р 3 (соединение 6) (Р1 циклопропил). Смесь глицидолциклопро- пилкарбоксилата 14 (7 г, 0,05 моль). 1,1-диметил-2-(изопропилкарбоксамидо)эт- иламина (5 г, 0,03 моль) и 30 мл ДМФ перемешивают и нагревают при 60°С в течение
6ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток помещают в этилацетат (20 мл) и фильтруют. Пояучен- .ный фильтрат подкисляют раствором щавелевой кислоты в этилацетате. Немедленно
раствор мутнеет. Его отфильтровывают, и полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с ацетоном (10 мл) до получения твердого кристаллического вещества. Добавляют 10 мл МЕК (метилэтилкетон) и продукт выделяют фильтрованием и сушат в вакууме (0,2 г). Т.пл. 102-105°С.
Вычислено, %: С 50,0; Н 7,89; N 6,86.
Cl5H28№04 С2Н204 №0.
Найдено, %: С 50,34; Н 7,49; N 6,91.
Соединение 12 можно получить тем же способом, что и соединение 6, заменяя цик- лопропилкарбоксилат глицидолкоричным сложным эфиром и 1,1-диметил-2-(изопропилкарбоксамидо)этиламин 1,1-диметил- 2(3-тетрагидрофуранилкарбоксамид)-этила- мином. Используя соответствующий сложный глицидоэфир и аминоамиды, вышеописанным способом получают соединения
5-11.
Методика получения соединений 1-4. Пример 4. К охлаждаемому на льду раствору аминодиола В (24,8 г, 0,168 моля от Алдрич Кемикал Компани) в пиридине (50
мл) и толуоле (50 мл) по каплям добавляютхлор- ангидрид кислоты А (10 г, 0,084 моля от Алдрич Кемикал Компани) в течение 10 минут. Реакционную смесь выпаривают досуха, к смеси добавляют толуол (20 мл) и ее выпаривают
опять досуха. Остаток смешивают с эфиром (50 мл) и промывают водой, бикарбонатом натрия (5%), а затем рассолом. Органический слой отделяют. Полученное масло растворяют в этаноле (20 мл) и к нему
добавляют раствор щавелевой кислоты в этаноле. Через 15 минут образуется кристаллическое твердое вещество. Последнее выделяют фильтрованием и сушат в вакууме с получением 5 г белого твердого кристаллического вещества.
Некоторые из соединений настоящего изобретения селективно блокируют ft-ацре- нергические рецепторы в различных органах. -/Зрецепторы сердца обычно называют
рецепторами а рецепторы, связанные с расширением сосудов и бронхов /fc-рецеп- торами. Селективные 3-блокеры предпочтительны для лечения сердечных заболеваний, так как они с меньшей вероятностью могут вызвать гипертензию или сужение бронхов (спазм). Целый ряд селективных адренергических блокирующих агентов был описан (Smith. I.H.J.Appl. Chem. Blotechnol. 28, 201-202 (1978)). Большинство соединений являются структурными вариациями 1-амино-3-арилокси-2- пропанола.
Соединения формулы I полезны также для лечения глаукомы или снижения внутриглазного давления при закапывании этих соединений в глаза.
Соединения формулы I можно вводить теплокровным животным орально или парентерально Обычно их можно вводить с фармацевтическим носителем. Термин фармацевтический носитель для целей настоящего изобретения, относится к любой среде, которая пригодна для получения единичной дозовой формы, и таким образом включают наполнители для таблеток или фармацевтически приемлемые носители или растворители, такие, которые обычно используют при приготовлении растворов для внутривенных или внутримышечных инъекций.
Фармацевтические композиции, содержащие эти соединения можно вводить теплокровным животным в препаративных формах для парэнтерального или орального приема, Для парэнтерального введения можно использовать количества от около 0,001 до около 100 мг/кг веса пациента в 1 ч, причем общая доза может составлять вплоть до от 0,2 до 2 г в день, что является подходящим интервалом для крупных животных, включая человека. Предпочтительный интервал доз составляет от около 0,01 до около 10 мг/кг массы пациента в 1 ч. Подходящие дозы для внутривенного введения представляют собой стерильные растворы соединений I или их фармацевтически приемлемых солей, содержащие от около 0,05% до 2% вес/объем активного соединения. Если соединения I предназначены для лечения сердечных заболеваний таких, как, например, стенокардия или аритмия сердца или для лечения гипертонии, предполагается, что их будут вводить в полной оральной дозе от около 25 мг до 1200 мг в день. Подходящие препаративные формы для орального приема представляют собой таблетки или капсулы, содержащие от около 25 мг до 200 мг активного соединения.
Для всех препаративных форм приведенные примеры соединений могут быть помещены в капсулы, приготовлены в виде таблеток, пилюль, облаток обычными способами вместе с фармацевтическими носителями хорошо известными специалистам. Таблетки можно приготовить для немедленного высвобождения активного соединения, или они могут быть приготовлены для
высвобождения его в желудке, то есть в таком виде, когда активный ингредиент высвобождается медленно за промежуток в несколько часов.
Бета-блокирующая активность in vitro.
Соединения формулы I тестировали на
/ -блокирующую активность in vitro используя правое предсердие и полоски трахеи морской свинки, помещенные в ванну для тканей, содержащую насыщенный кислородом физиологический раствор Кребса (95% 02-5 % СОа) при 37°С. Каждую из тканей подвешивали между укрепленной стеклянной палочкой и универсальным преобразователем Статгема соединенным с
самописцем Бекман. Предсердию дали возможность сокращаться спонтанно под нагрузкой приблизительно 0,5 г. Характеристическую депрессорную или стимулирующую активности определяли для каждого
соединения для прогрессивно возрастающих концентраций в ванне для тканей с 60 минутными интервалами. Между инкрементами ткани не промывали. Для блокирующих экспериментов выбирали
максимальную концентрацию, для которой кардиодепрессорная активность была либо незначительной, либо вовсе отсутствовала. Изменения в скорости реакции на изопро- теренол, стандартный /3-рецепторный агонист, измеряли в присутствии или без тестовых соединений.Спиральные полоски трахеи морских свинок были подвешены под напряжением 5 г и инкубировали с фен- толамином, трополоном и кокаином. Активное напряжение создавали добавляя карбахол (З.) и регистрировали снижение напряжения в ответ на изо- протеренол. Кумулятивные кривые концентрация-реакция были получены для
изопротеренола как до так и после 60 минутной инкубации тестового соединения для предсердия и трахеи.
Соединения с / -блокирующей активностью сдвигают кривые концентрация-реакция вправо. Блокирующая эффективность тестовых соединений оценивалась при вычислении рА2 значений (-log К/3). Сравнение реакций блокирования правого предсердия и трахеи с изопротеренолом (2) позволяет
оценить кардиоселективность тестовых соединений: то есть кардиоселективные соединения относительно более эффективны в степени блокирования предсердия нежели в силе реакции трахеи к изопротеренолу. Степень кардиоселективности оценивали из отношения К ft трахеи/К (3 предсердия предсердия-рА2 трахеи)}. Отношение выше I указывает на кардиоселективность. Тестовые препараты растворяли в дистиллированной воде и добавляли в ванну (30 мл) в объеме от 10 до 100 мкл. Результаты тестов In vitro представлены в таблице 1. Все тестированные соединения оказались активными Д-блокерами.
Соединения формулы I относятся к категории малотоксичных соединений.
Формула изобретения Способ получения ацилоксипропанола- минов общей формулы
OR,-C(0)-0 Y4NX B ;
он-,
где RI - разветвленный или неразветвленный Ci-Ce-алкил стирил или группа формулы
()тл,
МсндГ
где т - целое число, равное 0 или 1, а п - целое число, равное 2,3 или 4. при условии, что, если т равно 0. то п - целое число, равное 2 или 3, а если m - целое число, равное 1, то п - целое число, равное 3 или 4;
В - HNHCOR-rpynna или -NHC(0)NRaR4- группа, где R2 - С1-С4-алкил или тетрагидро- фурил;
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым
они связаны, образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, отличающийся тем, что производное глицидола подвергают взаимодействию с хлорангидридом кар- боновой кислоты формулы
RiCOCI.
где RI имеет указанные значения,
и полученный продукт обрабатывают аминопроизводным формулы
H2NX/B,
полученного взаимодействием диамина с производным ангидридом кислоты, где В имеет указанные значения.
