Способ получения 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов Советский патент 1981 года по МПК C07D263/16 A61K31/421 A61P25/18 C07D263/20 

где R - фенил, замещенный фенил, заключсцощийся в том, что соединение общей формулы KrJ- JH2-0-C-NH2 ,; о О где R,, имеет вышеуказанные значения подвергают цислизации в присутст вии трифторуксусной или п - толуол сульфокислоты 1 . Целью изобретения является получение новых производных оксазолидинонов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Указанная цель достигается тем, что в способе получения соединений общей формулы (Г), 2-амино-1-(3,4-дизaJ лeщeнный фенил)-этанол общей формулы вд он HNRj где - имеют вышеназв&нные зна чения, подвергают взаимодействию с производным угольной или тиоугольной кис лоты общей формулы (И ) где при X - кислород, Rj, независимо друг от друга означают ORg, хло) или имидазолил, RQ - алкил, или при X - сера, Rj, и R,, вместе та же означают серу, в инертном растворителе при нагрева нии в присутствии основного катализатора. Пример 1. 5-(3-Бeнзилoкcи-4-мeтoкcифeнил)-2-oкcaзoлидинoн. 318,6 ммоль З-Бензилокси-4-метоксибензальдегида растворяют в 1200 МП эфира. К этому раствору добавляют раствор 558 ммоль цианистог калия в 300 мл воды при комнатной температуре. После охлаждения до к хорошо перемешиваемой смеси прикапывают 237 ммоль 2 н.серной кислоты, и реакционную смесь переме шивают 12 ч при комнатной температу ре . После отделения водной фазы эфи многократно промывают 50 мл полун сьпденного раствора поваренной соли тщательно высушивают над хлористым кальцием. После отфильтровывания о шителя и последующей промывки дважд по 100 мл эфира объединенные орган ческие фазы, которые содержат сыро 2-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-2-оксиацетонитрил, используют в бли жайшей стадии. Аналогичным образом из 3,4-диметоксибензашьдегида получают 2-(3 -диметоксифенил)-2-оксиацетонитрил и .из З-циклопентилокси-4-метоксибе зальдегида получают 2-(3-циклопент локси-4-метоксифенил)-2-оксиаиетон рил. 1,3 ммоля литийалюминийгидрида порциями суспендируют в 1 л абсолютного эфира, и при охлаждении и хорошем перемешивании прикапывает эфирный раствор 2-(З-бензилокси-4-метоксифенил)-2-оксиацетонитрила только о слабого наличия флегмы. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи при охлаждении сначала прикапывают 400 мл уксусного эфира и позднее - 600 мл воды. Затем отсасыванием отделяют образовавийся осадок и дополнительно промыают дважды по 200 мл смеси этанола с водой (1:1) . Объединенные фильтраы сильно концентрируют и растворяют 300 мл полуконцентрированной соляой кислоты. Этот раствор экстрагиуют дважды по 200 мл уксусного эфиа. Уксусноэфирные фазы отбрасывают, и солянокислый раствор охлаждают и подщелачивают раствором едкого кали, выпадающую соль алюминия отсасывают и встряхивают с эфиром трижды по 400 мл. Объединенные органические фазы высушивают, после фильтрования концентрируют и перекристаллизуют из уксусного эфира. Выход 2-амино-1-(З-бензилокси-4-метоксифенил)-этанола 20%, Т-. 101102с. Аналогичным образом из 2-(3,4-диметоксифенил)-2-окси-ацетонитрила с 49%-ным выходом получают 2-амино-1- {3,4-диметоксифенил) -этанол(Т Г7д. 80-81°С, бензол) и из 2-(3-циклoпeнтилoкcи-4-мeтoкcифeнил) -2-оксиадетонитрила с 70%-ным выходом получают 2-амино-1-(З-циклопентилркси-4-метоксифенил)-этанол (масло). 2-АМИНО-1-(З-бензилокси-4-метоксифенил)-этанол получают следующим образом. 50 ммоль З-бензилокси-4-метоксибензальдегида и 55 ммоль триметилаллилцианида и 0, ммоля безводного йодистого цинка нагревают в течение 4 ч при 90°С в атмосфере азота и в отсутствие влаги. Затем его растворяют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана иэтот раствор прикапывают к суспензии 60 ммоль литийалюминийгидрида и 35 мл тетрагидрофурана. После нагревания в течение 1 ч при 60°С его обрабатывают как описа-, НО В примере 1. После Перекристаллизации из уксусного эфира выделяют 2-амино-1-(З-бензилокси-4-метоксифенил)-этанол с Т 100-102с и выходом 30%. 36 ммоль 2-амино-1-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-этанола вместе с 50 ммоль метилата натрия и 91,4 ммоля диэтилкарбоната суспендируют в 120 мл абсолютного толуола, нагревают 2 ч при температуре бани 110°С и в отсутствие влаги, причем метанол

и этанол перегоняются. Затем толуол отгоняют на масляном вакуумном насосе. Остаток растворяют в 150 мл хлороформа и диспергируют в 100 мл воды. Водную фазу дважды экстрагируют по 150 мл хлороформа, объединенные хлороформовые экстракты промывают 100 мл воды, сушат, фильтруют конце11трируют и перекристаллиэуют.

iT уксусного эфира. Получают 5-(3-бенэилокси-4-метоксифенил)-2-оксазолидинон с Тпл. 132-133° С (выход 91%) .

Пример 2. Аналогично примеру 1 из соответствующих аминоспиртов получают указанные в следующей таблице оксазолидиноны.

-н

-н

-СНз Пример 3. 88,3 ммоля 2-амино-1-(З-бензилокси-4-метоксифенил)-. -этанола растворяют в 200 мл абсолют ного тетрагидрофурана и в отсутствии влаги смешивают с 98,6 ммоля карбонилдиимидазола. Прозрачный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки тетрагидрофурана осадок растворяют в 300 мл уксусного эфира, встряхи- . вают два раза с 1н. соляной кислотой затем промывают насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, сушат, фильтруют и концентрируют . После перекристаллизации из уксус ного эфира получают 5-(3-бензилокси-4-метоксифенил;-2-оксазолидинон, выход 66%, Тпл. 83-91°С. Пример 4. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-оксазолидинтион. 45 ммоль 2-амино-1-(3,4-димeтoкcи фeнил)-этaнoлa растворяют в 65 мл абсолютного диметилсульфоксида, последовательно смешивают с 1 ,. 8 г порош кообразной гидроокиси калия и 1,4 мл серууглерода при . Затем реакционную смесь перемешивают 2,5 ч в отсутствии влаги. После удаления диметилсульфоксида вакуумом остаток смешивают со 100 мл воды и экстрагируют трижды по 100 мл хлороформа. Объединенные хлороформовые фазы сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют, через 125 г силикагеля смесью хлороформа с метанолом (96-4). После перекристаллизации соответствующей фракции из метанола. получают 5-(3, -димётоксифенил)-2-оксазолидинтион. выход 9%, Tт,. 177 - 178° С и 6%-ным 5-(3,4-диметоксифенил)-2-тиазолидинон. Выход 6%, , 167169°С.

111-112,5 Уксусный эфир/эфир Пример 5. 100 ммоль 2-амино-1-(3-диметоксифенил)-этанола растворяют в 100 мл хлороформа. После охлаждениядо 0°С прикапывают раствор 100 ммоль фосгена в 100 мл. хлороформа так медленно, чтобы внутренняя температура не превьашала . После перемешивания в течение 1 ч при 5-10°С прикапывают 200 ммоль пиридина в 100 мл хлороформа и перемешивают 3 ч. После промывки органической фазы полунасыщепным раствором поваренной соли ее выпаривают и перекристаллизуют из метанола. Получают 5-(3,4-димётоксифенил)2-оксазолидинон. Выход 75%, Т п 114117°С. Пример 6. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-оксазолидинон. 5 ммоль 2-амино-1-(3,4-диметокси- фенил)-этанола растворяют в 5 мл 2 н.раствора едкого натра. Охлажденный до раствор по каплям смешивают с 10 ммолямя зтилхлорформиата, затем его перемешивают 30 мин при 0°С. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывсоот водой и высушивают. Получают этиловый эфир 2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксиэтилкарбаминовой кислоты. Выход 86%, 90-92°С. 3 ммоля этилового эфира 2-(3,4-диметоксифенил)2-оксиЭтилкарбамино вой кислоты суспендируют вместе с 4 ммолями метилата натрия в 12 мл толуола и нагревают при температуре бани в течение 2 ч в отсутствии влаги. При этом отгоняются матенол и этанол. Затем удаляют толуол в вакууме, остаток растворяют в 50 мл хлороформа и диспергируют в 10 мл воды. После высушивания, фильтрования и концентрирования органической фазы остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 5-(3,4-диметоксифенил)-2-оксазолидинон. Выход 80%, Тпд. 114-117° С.

Пример 7. З-Ацетил-5-(3,4-диметокс ифенил)-2-оксазолидинон.

8,9 ммоля 5-(3,4-диметоксифенил) -2-оксазолидинона смешивают с 10 мл уксусного ангидрида и 5 мл пиридина и нагревают при 100°С в течение 5 ч После концентрирования его перекристаллизовывают из уксусного эфира. Получают З-ацетил-5-3,4-диметоксифенил-2-оксазолидинона. Выход 73%, Тг,л.. 175-182°С.

Пример В. 5-(3,4-Диметоксифенил) -5-пропил-2-оксазолидинон.

56 ммоль 3,4-диметоксибутирофенона и 61,4 ммоля триметилеалицилцинида при добавке 200 мг {627 ммоль) безводного йодистого цинка нагревают при 90°С в течение 4 ч в атмосфере азота и в отсутствии влаги. Реакционную смесь растворяют в 15 м абсолютного тетрагидрофурана, и к раствору прикапывают суспензию 60 ммоль литийалюминийгидрида в.. 35 мл абсолютного тетрагидрофурана, нагревают при 60°С в течение 1 ч в атмосфере азота и избыток литийалюминийгидрида разлагают путем прикапывания уксусного эфира и воды. Осадок отсасывают через сиЛикагель, хорошо промываютf затем этанолом и маточный раствор концентрируют.

CicTaTOK растворяют в уксусном .эфире, подкисляют 4 г соляной и встряхивают. В водной фазе устанавливают рН 9 с помощью карбоната натрия, насыщают ее поваренной солью и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают днейтральной реакции насыщенным раствором поваренной соли и растворитель после высушивания над сульфатом натрия отгоняют. Получают 5-амино-4(3,4-диметоксифенил)-4-пентанол в виде масла, выход 75,5% Анализируемый образец в виде гидрохлорида плавится при 175-176°С.

17,35 ммоля 5-амино-4-(3,4-диметоксифенил ) -4-пентанола растворяю в 10 мл абсолютного диметилформамида, добавляют 18,3 ммоли 98%-ного карбонилдиимидазол в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и оставляют на четыре дня при комнатной температуре и в отсутствии влаги. После отгонки растворителя остаток растворяют в уксусном эфире, встряхивают дважды с 1 н,соляной кислотой и промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором поваренной соли. Полученное масло очищают на колонке с силикагелем (350 г) в системе хлороформ/метанол (30;1). Получают 5-(3,4-диметоксифенил)-5-пропил-2-оксазолидинон в виде масла. Выход 81,7%.

Пример 9 . ,5-(3, 4- 21иметоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон.

Аналогично примеру 8 из 3,4-диметоксиацетофенона получают 5-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон с общим выходом 30% и Трд, 98-101°С.

Пример 10. 5-(3,4-Диметоксифенил)-4-метил-2-оксазолидинон.

5,5-ммоля 2-амино-1-(3,4-диметоксифенил )-пропанола растворяют в 50 мл хлороформа и вместе с 1,05 г (6,5 ммоля) карбонилдиимидазола перемешивают в течение 2 ч в отсутствии влаги. После стояния в течение ночи экстрагируют 50 мл дистиллированной воды, высушивают, фильтруют и концентрируют. .Затем хроматографируют остаток на 50 г силикагеля с помощью смеси хлороформа с метанолом (95:5) в качестве алюирующего средства и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира с петролейным эфиром. Получают 5.-(3,4диметоксифенил)-4-метил-2-оксазолидинон. выход 24%. . 98-99°С.

Исходное соединение 2-амино-1-(3,4-диметоксифенил)-пропанол получают следующим образом

К 100 ммолям 3,4-димeтoк Jнпpoпиофенона в 160 мл хлористогО метилена добавляют по каплям при комнатной температуре 10 мл хлористого сульфурила в 80 мл хлористого метилена и при комнатной температуре перемешивают в течение 3,5 ч. После удаления растворит еля и перекристаллизации остатка из смеси циклогексана с петролейным эфиром получают 2-хлор-З,4-диметоксипропиофенон. Выход 89%, Тпл. 56-57°С.

43,86 ммоль 2-хлор-3,4-диметоксипропиофенона, растворенные в 230 м ацетона, вместе с 437 мг йодистого калия и 87,72 ммоля дибензиламина перемешивают в отсутствии влаги в течение 7 дней. Смесь разбавляют до получения раствора объемом 1 л диэтиловым эфиром, фильтруют и концентрируют . Остаток поглощают силикагелем, который перемешивают сначал с хлороформом и затем этанолом IF в случае необходимости отсасывают. Хлороформовую фазу хроматографируют на 500 г силикагеля с помощью хлороформа в качестве растворителя, получают ,Ы-дибензиламино-3,4-диметоксипропиофенон в виде масла. Выход 49%.

12,39 г (31,8 ммоля)2-К,Ы-дибензиламино-3,4-диметоксипропиофенона растворяют в 75 мл изопропанола и смешивают с 1,33 г (35,05 ммоля) бораната натрия. Т1осле перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают, отсасывают и остаток вываривают с уксусным эфиром. После фильтрования из фильтрата выкристаллизовывается 2 -(Н,Н-дибензиламино)-1- (3,4-диметоксифенил)-пропанол. Выход 59%, Тпд. 151-152с.

13,2 ммоля дибенэильного соединения в 50 мл этанола гидрируют с помощью 2,64 г палладия на угле (10%) в течение 3 ч при 90°С и давлении водорода 10 ати. После отсасывания концентрируют и перекристаллизуют нз этанола. Получают 2-амино-i-(3,4-Диметоксифенил)-пропанол. Выход 64%, ТПА, 131-132С.

Формула изобретения Способ получения 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серу-, содержащих аналогов формулы

где R - алкил или циклоалкил;

Rij - низший алкил, циклоалкил, арил или аралкил;

fij - водород, метил или ацил;

Й4 водород или низший алкил;

Й5 водород или метил ,

X - кислород или сера, отличающийся тем, что 2-амино-1-(3,4-дизамещенный фенил)-этанол общей формулы

ОН HRK,

где R,-RJ имеют вышеуказанные значения,

подверггиот взаимодействию с производным угольной или тиоугольной кислоты общей формулы

.Кб

«7

10

где при X - кислород,R и R-j- независимо друг от друга означсцот ОЯа,хлор , или имидазолил, Rg - алкил, при XR и R вместе также означа отсера, серу,

в среде инертного растворителя при нагревании в присутствии основного катализатора.

Приоритет по признакам 03.12.76 при fif - водород, их имеют значения, приведенные в формуле изобретения. - 05.10.77 при R5 - метил, R -R и X. имеют значения, приведенные в формуле изобретения .

Q Источники информации,

принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии 1386613, клГ С 07 D 263/20, 1975.