Способ получения производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дионов или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D251/46 A61K31/53 A61P29/00 

3 Процесс предпочтительно проводят в присутствии углеводородного разбавителя или растворителя, например, то луола или ксилола. В зависимости от природы R и R некоторые из соединений, описываемых формулой Г, могут обладать одним или более несимметричньм атомом углерода и могут поэтому находиться в рацемической и оптически активной форме. Изобретение относится к тем рацемическим или оптически активным формам таких соединений, которые обладают полезными указанными свойствами, причем оптически активные формы могут быть получены известными методами путем расщепления соответствующего рацемата или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Солями основания соединения формулы I являются, например, щелочной металл или соль щелочноземельного металла, например натрий, калий, кальций, или соль магния, соль алюминия, например двойная соль гидроокиси алю миния , соль меди или кo fflлeкc ее или соль с органическим основанием разре шающим фармацевтически приемлемый ка тион, например триэтаноламин или бензиламин. Конкретными предпочтительными соединениями формулы Г являются 1-изопропил-4-(N-ацетил)циклопропиламино-тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дион, 1 -изопропил-4-(Н-ацетил) -пент-3-илам но -тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дио и l-M3onpom n-4-(N -ацетил)-циклогексил-амино-тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дион., При проведении процесса лучше использовать избыточное количество аце тилирующего реагента, который может сам служить разбавителем или растворителем. При использовании ангидрида уксус ной кислоты в качестве ацилирующего реагента, может также получаться уксусная кислота, которую можно удалят стандартной методикой, используя отгонку . Исходные материалы по формуле Т Г могут быть получены, как указано в примерах, путем реакции амина, описы ваемого формулой R NH ii с производим 4-алкилтио-1,3,5-триазина, описываемой формулой III.. QV-H :кХ в которой R соответствует С-алкилу, например, метилу. Амин, описываемый формулой R NH|j используют в форме его соли с С алкановой кислотой, причем реакцию проводят предпочти- ельно при температурах, значения которых находятся в диапазоне 100-250°С. Обычно используют при этом подходящий ртбавитель или растворитель, например, диметилформамид. 4-Алкил-тио соединения формулы 1IТ могут быть получены по известным методикам, разработанным для синтеза аналогичных 1,3,5-триазин-2,6-дионов 1 . Соединения формулы I являются умеренно кислыми и реагируют со слабыми основаниями, например карбонатами щелочных металлов, образуя при этом соответствующие соли щелочных металлов. Если необходимо получить приемлемую с точки зрения фармацевтических требований соль, полученную присоединением основания, проводит реакцию соединения формулы Г с подходящим для этой цели основанием. Болеутоляющие свойства соединений формулы Г могут быть продемонстрированы в ходе проведения стандартного теста путем измерения периода прекращения корчей мыши, которой была сдеиана интраперитональная инъекция щетилхолина, используя методику 2. В общем случае соединения формулы I показьшают наличие значительной активности при проведении этого теста при введении подопытному животному через рот дозы, составляющей 50 мг/кг веса или менее, при полном отсутствии каких-либо токсичных эффектов при использовании активной дозы, причем предпочтительные соединения формулы Т, например l-изoпpoпил-4-{(N-ацетил)-пeнт-3-илaминoJ-тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дион, проявляют значительно меньшую активность при введении через рот дозы,составлякнцей 5 мг/кг веса или много менее. В дополнение к болеутоляющим свойствам соединения формулы Т обладают противовоспалительным действием, которые могут быть продемонстрированы при использовании любого из двух или обоИК стандартиьпс тестов: при создаьши у крыс артритов с помощью стимулято, ров на основе методики 3J; отека у крыс5 вызываемого введением исландско го мха с использованием методики 4 Соединения формулы 1, обладающие хорошими противовоспалительными свойствами, демонстрируют активность как в любом из двух, так и в обоих указан ных тестах при дозе вещества., вводимо го через рот, равной или менья ей 50 мг/кг веса5 которая вводится в вид ежедневной дозы в течение i4 дкей в ходе теста (а) или в качестве разонон дозы при тесте (в), без всяких побочных токсичных воздействий при использовании этой дозы. Новыгет соединениями формулы 1 ., обладающими хорошими протизовоспалитель ными свойствами, являются, например, 1-ЭТШ1-4- {N-ацетил )п-пропила.мино-, . 1-п-пропил-4(М-ацетил)-п-пропиламиис и 1-изопропил-4-(Ы-апетил)бензилаш1но -тетрагидро-1,3,5-триазин-2.6-дкон, Некоторые из соедине1Л1Й формулы Г также обладают свойстзом прекращения синтеза фермента простагландина. Это свойство может быть продемонстрироза.но в стандартном зксперш екте. проводимом in Vi tго5 который включает ис, пользование синтетазы простагландина выделенной из зародышевого пузьЕрька барана о Те соединения формулы Т, которые прекращают синтетазу простагла дина, обеспечивают этот процесс при концентрации ях in vitro в пределах 10 М или менее. Примерам соединений формулы Т, которые iip Kpa:L;,a;:T ;:.:л тетазу простагландина, являются, например, соединение 1-изопрош;л-4-(,М -ацетил)-бензиламино-тетрагидро-1,3,5-триазина-2,6-дион. Известно, что подавляющие сицтетазу простагландина соединения., например, индометцин или флюфенамовая кислота, эффективны при клиническом применении в случае лече;1ия при острых заболеваниях, связанных с ненормально высоким содержан1 ем простагла дина в тканях,, например) dysmenorrhoea или menorrhagia и при лечении сопровождающихся 66ne3HeHHjit: iH ощущениями воспалительных заболеваний суставов, например, артритов HJTH. остаартритов. При использовании для создания упомянутых фармакологических эффектов в теплокровных животны с, введгние соединений формулы Т может осуществляться следующим образом: а) для болеутоляющего действия при ежедневной дозе, например, 0,1-25 мг/кг (для человека это эквивалентно ежедневной дозе приема, составляющей, например, 2,5-626 Mrj; в) для обеспечения противовоспалительного действия при ежедневной дозе введения через рот, например, равной 1-550 мг/кг соединения формулы 5 обладающего противовоспалитеяьнЕ; м действием ( для человека это соответствует полной ежедневной дозе приема равной, например, 25-1250 мг) ; с) дпя подавления синтетазы простагла {.аика in vivo при ежедневной дозе, напр 15гер, 1-50 мг/кг веса активного иаградиента формулы I, обладающего свойствен подавлять синтетазу простаг- лгидяна ( ,Ещя человека это эквивалентно в полной дозе дневного приема, равной, например, 25-1250 мг, активного и.нградиента формулы I или его соли, полученной присоединением основания, как уже было указано. Соединения формулы Г, используемые в форме обычных фармацевтических соединениГг,могут быть использованы, напртс-гер; при лечении сопровождающихся болевыми ощущенияк11 воспалениях суставов, таких как артриты и остоартриты. Пример 1. 4,0 г 1-изопропил -4-ЦЕ-1клопропиламинотетрагидро-1,3 5-трказин-2,6-диона нагревают с обратKbs:-i холощгльником в 50 мл .нгидриде уксусной кислоты в течение 3 ч. Избь;тсх акгЕедрида уксусной кислоты затем отгоняют в вакууме, и полученный остаток выса:«ивают н -гексаном, содер хгщ1- М небольшое количество эфира. Образовавшееся твердое вещество коричневого цвета отделяют и перекристаллизовывают из смеси четыреххлористого углерода и петролейного эфира (т.кип. бО-ВО с) , получая при этом 55% 1-и3onponHn-A-(N-ацетил, циклопрошшам11но-тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дион, т.пл. 118-119 С. Исходные соединения получают слёДУЮ1ЦИМ образом. 6,0 г 1-изопропил-4-метилтиотетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-диона и 17,85 г ацетата циклопропиламина нагревают вместе и перемешивают при .150 С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают и добавляют к ней 150 мл воды. Образовавшееся твердое.вещество ббшого цвета собирают, промывают водой и высу78909768

шивают, получая при этом 1-изопро- Пример 2. По той же методипил-4-циклопропиламинотетра-гидро- ке, что и в примере 1, получают сле-1,3,5-триазин-2,6-дион, т.пл. 237- дуюдие соединения формулы 1 с выхо239 С.дом 60-90%. ф м 1

9 циклогексил 253-258

101-(фенил)этил 1697171

11пент-3-ил 233-256

12гекс-3-ил сироп (при13гепт-4-ил сироп (при144-хлорфенил 248-250

154-метилфенил 286-288

Примечания: сиропы гомогенны, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии (SiO( : уксусная кислота этил/толуол; 2:35:63 объем/объем) и имеют следующие характеристики ЯМР-спектмечание (а

мечание (в)) 989097610 14 4-хлорфенил 248-250 15. 4-метилфенш1 214-216 Примечания: сиропы гомогенны по данным тонкослойной хроматографии (SiOj : уксусная кислота (этилацетат) : толуол 2:80:18 объемов на объем) и обладают следующими характеристиками ЯМР-спектра, определенными при 60 МГц в растворе CaCj при использовании в качестве внутреннего стандарта тетраметипсилана (ТМС). а) (Л(ч. на млн.): 1, дублет (d) 6 протонов, (СНэ)2.СН1; 1,77-1,9 дублет (d), 3 протона, ) 2,0 синглет (s), 3 протона, 4,7-5,3 мультиплет (т), 1 протон, (СНз) 6,5-6,9 квартет (q), 1 протон, CH HPVif, 7,26 синглет (S), 5 ароматических протоновД; в)Л(ч. на млн.) (100 МГц): 0,86-1,0 t, 6 . протонов, СН з(СН/г),1 СНСНо СНз ; 1,15-1,35 (т, 3 протона, CH CH/jCH/L СНСНд,СНз) ; 1,42-1,50 d, 6 протонов, (CHjJoCHJ; 1,65-2,35 (m, 4 протона, CHjCHiCHiCHCH CHj); 2,43 (s, 3 протона, NCOCH,,), 4,05-4,40 т, I протон, СНз(СНо,)г1 СНСНпСНаЗ ; 4, 85-5,2 m, 1 протон, (СНз) с) оЛ-(ч. на млн.): 0,7-1,1 (t, 6 протонов, CH CHijCHQiCH-); 1,1-1,7 (m, 4 протона, CH HijCHQ CH)-; 1,42-1,53 td, 6 протонов, ( 1,77-2,35 (ffl, 4 протона, CHjCHfjCHjj CH); 2,47 (s, 3 протона, NCOCH,); 4,05-4,60 (m, 1 протон, CHзСН СНд,СН); 4,73-5,40 Cm, 1 протон, (CHj). ыe исходные материалы- -1,3,5-триазин-2,6-диона с 1,5получают аналогично при- 2,0 молярным избытком соответстсуществляя реакцию вуницего амина в качестве его -4-метилтио-тетрагидро- ацетата. Промежуточные соединенияи Т. пл.,°С

1890976

pa (определенные при 60 МГц в растворе CdCij с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта) :

а)((ч.на млн.): 0,77-1,71 (t, 6 протонов, CHjCH CHopHCHrjCH); 1,42 и ,52(, 6 протонов,- (CHni) 1,17-2,07 (т, 6 протонов, ); 3,62-4,32 fm (широкий) протон, СНзСН,(СНСНпСНд ; 4,72-5,37 (т, 1 протон, (СЕ)СН), 8,17 Id(широкий), 1 протон,

в) о(ч. на млн.): 0,7-9,1 (t, 6 протонов, CHijCH CH CH); 1,1-1,19 (п, 8 протонов, ); 1,4-1,53 d, 6 протонов, (CH) 3,6-4,3 m (широкий), 1 протон, CHo,CHQ.CH,CH} I 4,7-5,3 Гт, 1 дртон, (CH2))j,CH.

Пример 4. Готовят суспензию 1-изопропил-4-(М-ацетил)цикло-гексил-аминотетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-диона (10 мМ) в смеси воды (50 мл) и 1,2-диметоксиэтана (10 мл). Затем к перемешанной суспензии добавляют бикарбонат натрия (10 мл) в воде (50 мл), После выдеркшвання в течение 1 ч при комнатной температуре раствор отфильтровывают и испаряют фильтрат в вакууме. Твердый остаток растирают с небольшим количеством 1,2-диметоксиэтана с тем, чтобы полуR

оединения 1 2

Н-пропил

циклогексил i-пропил

2,4-диметил-пент-3-ил

экзо-норбори-2-ил

3 4 5

i-пропил

i-пропил

пент-3-ил Н-пропил

НОН-5-ИЛ

i-пропил

Примечания; Некристаллические соединенит: гомогенны, судя по анализу ТСХ (система как в первой части примера 3) и имеют следующие характеристики ЯМР-спектра (определенные при 100 МГц в растворе используя в качестве внутреннего стандарта ТМС):

a)tf-0,8-l,15 (t, 3 протона, CHjCHa); 1,8-2,15 (m, 12 протонов, CHj-CH + -(СН,); 2,43 (m, 3 протона, COCHg);

3,78-4,32 (m, 3протона, )V

в),50 (d, 6 протонов, (CHi,)2.CH;; 2,22 (e, 3 протона, COCHj); 2,30-2,42 (2s, 2 протона, норборнил и Сд-Н); 4,0 (t, 1 протон, норборнил С/ -энцо-Е}, сеп12

чить натриевую соль 1-изопропил-4-(N -ацетил)циклогексиламино-тетрагид- ро-1,3,5-триазин-2,2-диона при значительном количественном выходе в виде твердого вещества белого цвета, микроанализ которого дает удовлетворительные результаты.

Пример 5. С помощью методики, описанной в примере 1, по реакции соответствующего соединения формулы 11с избытком уксусного ангидрида получают следующие соединения формулы I с выходами 30-75%.

i

Т.пл.,С пена (aj

124-126

(из эфира)

пена (в) смола (с)

95-98

(из эфира)

69-70 Соотв формулы метода, по реак типлет, 1 протон, ( СН ; 11,1 (пшрокая s, 1 протон, -NH-); с) rf-0,83-1,07 r.t, 3 протона, СИ(СНо)2- 1,12-1,68 (d, 6 протонов, (СНз)2СН; +т, 3 протона, CHj-CH-(CHti) , 2 протона, CHjCH-CHnCHi CHo); 1,72-2,3 (m, 2 протона, CH CH-CH/j CHQCHj); 2,45 (s, 3 протона, COCHj); 4,28-4,67 секстиплет, 1 протон, CHj-СН( )(-СНз1 ; 4,78-5,27 септиплет, 1 протон, (CHa)tCH. тствующие исходные вещества 11 получены с помощью описанного в примере 1, ии 1-изопропил-(или н-пропил)-4-метилтиотетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-диона с избытком со ответствующего алкиламина в виде его ацетата.

Промежуточ.ное соединение

1

Т. кип., С 277-278

циклогексил

1 -пропил

1 -пропил

4 5

i-пропил Ц-пропил т ф

где R означает

С л-алкильный радикал, R означает С цгалкильный радикал, несущий Ц алкоксирадикап, Cj.g циклоалкильный или Сп алкенильный радикалты, Су.алкильный радикал, где соединяющий (i -углеродный атом является вторичным, бензил, или 1-(фенил)этил

2,4-диметил-пент-3-ил

254-256

экзонорборн-2-ил

пент-2-ил пент-3-ил

.N

sr

С

подвергают взаимодействию с уксусным атнгидридом при 80-150°С с последующим 6 п-пропил НОН-5-ИЛсмола (в} Примечание: Согласно анализу ТСХ (система такая же, как во второй части примера 3 смолы гомогенные и имеют следующие характеристики ЯМР-спектра: а) dt (90 МГц); Oj7-i,05 ft, 3 протона, СПа,СН (CH,),,; 1,1-1,72 d, 6 протонов, (СН,,) +т, 4 протона, CHj-CH(CHi)(iCH j; +d, 3 протона, CHjCH-(СНд) 3,78-4j2 m (широкий), 1 протон, CHjCH« (CHii)(j.dHo, ; 4,73-5,28 Ссептиплет, 1 протон, ( в) с (60 МГц): 0,8-l,lCt (широкий), 6 протонов, CHij|(CHii)u,CH ; 1,2-1,7 m, 12 протонов, CHj (CHfj) +d, 6 протонов, CCHo,)( 3,76, 4,27 т (широкий), 1 протон, ; 4,87-5,32 септиплет, 1 протон, (CH)(3iCHjl . Формула изобретения Способ получения производных гидро-1,3,5-триазин-2,6-дионов лы Г 1 cioeK3 .к 0 радикал, или фенил, или фенильный радикал, несущий заместитель, выбранный из атомов галогенов или )сильных радикалов; или где ( означает н-прошшьиый или этильный paдикaJi и R означает н-пропильный радикалу или R означает изопропильный радикал и R - 3,3-диметилбутильйый радикал. ИЛИ их солей, отличающийся тем, что соединение формулы // 15 8909 выделением целевого продукта в виде основания или соли. 2. Способ поп.1,отличающ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии углеводородного разба-g вителя или растворителя, Приоритет по призна|сам. 21.02.77 R - С -алкильный радикал, С алкильный радикал,несущий Ц алкокси-Ю радикал, (1.-цикл о ал кильный или С. алкенильньй радикал, бензил или фенил, или фенильный радикал, несущий заместитель, выбранный из атомов галогеHOB или С г-алкильных радикалов и п. 2 формулы, По остальным признакам приоритет : от 20.02.78. 616 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Англии № J464248, кл. С 2 С, опублик. 09.02.77. 2. Hackett D., BackettW. Drug effeptd In а novel btphaslc writhing syndrome Induced by acethylcholine |n mice, Europ. J. Pharmacol. 1975, v. 30, р. 280. 3. Newbould В.В. ;; Chemotherapy of artrltis induced in rats by Mycobacterial Adjuvant, British J. Pharmacology, 1963,.-v. 21, p. 127. 4. Winter С. А. , Proceedings of the Society of Experimental Biology, N.-J., 1962, V. Ill, p. 544. .