Способ получения производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1987 года по МПК C07D513/04 

113642402

. Изобретение относится к получению Аналогично примеру 1, однако испроизводных 4,5,6,7-тетрагидротиазо-пользуя фенилизотиоцианат вместо мело(5,4-с)-пиридина общей формулы Iтилизотиоцаианата, с 40%-ным выходом

N- получают указанное в заглавии соеди 1 , V ГоТ 1г-Г-MW- H fr нение (т.пл. ) .

K-tCHzln- S 5 БН Кз (I) п р и м е р 4. 2-Амино-5-(бензо2Xил-тиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидрогде п 0 или 1; тиазоло-(5,4-с)-пиридин (п О, R

R и R, - каждый независимо водород 10 з COR4; X S; ) или метил, либо Н водо- Аналогично примеру 1, однако исрод, R -группа R,-NH-C NR,,пользуя бензоилизотиоцианат вместо

где R; и R, -.метштизотиоцианата, получают с

водород или циклогекснлъная - ь.м выходом указанное в заглавии

,.соединение (т.пл. 158-160 С).

/

X - кислород, сера или имино- t 5 2-Амино-5-(метил- группа-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазолоD - (Т -Г -япкип (Г -Г Ч-пик-(5,4-с)-пиридин (п О, R, R, Н;

Kj t.L,-L4; алкил, .Ьэ (,) дикR СН X - о)

лоалкил, фенил, бензил з t

п-толуолсульфонильная 20 Аналогично примеру 1, однако ист.лгттгтопользуя метилизоцианат вместо метил1 ру iJtltd у

или их фармацевтически приемлемых со-изотиоцианата, получают с 54%-ным

лей, проявляющих антиязвенное, анти-выходом указанное в заглавии соединесекреторное и антигистаминное деист-™ 02 С с разложением), gjjg 2-Амино-5-(изопроЦелью изобретения является разра-пш1-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиботка способа получения новых произ-азоло-(5,4-с)-пиридин (п 0; R, водных тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пи- 2 Н; R - СН(СНз)2 X - 0). ридина, проявляющих ценные фармаколо- Аналогично примеру 1, однако исгические свойства. изопропштизоцианат вместо

Пример 1. 2-АМИНО-5-(метил-метйлизотиоцианата, получают указан гиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиа-«° „ заглавии соединение (т.пл.190золо-(5,4-с)-пиридин (п 0; R, R, С с разложением) с 54%-ным вькоь Н; Кз СНз; X S).,55 г (10 ммоль) 2-амино-4,5,6,7- Пример 7. 2-Лмиио-5-(фенилтетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридинакарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазорастворяют в 25 мл диметилформамидало-(5,4-с)-пиридин (п 0; R, R

и полученный раствор охлаждают в бан е Н; Rj С/Н,; X 0) . с ледяной водЬй. Затем добавляютАналогично примеру 1, однако ис0,88 г (12 ммоль) метйлизотиоцианата. 40пользуя фенилизоцианат вместо метилиСпустя 7,5 ч растворитель выпариваютзотиоцианата, получ ают указанное в

и остаток (около 2,2 г) кристаллизуютзаглавии соединение (т.пл. 204-206°С

из ацетонитрила. Получают 1,25 (выходс-вькодом 53%),

55%) чистого продукта, указанного в Пример8. 2-Амино-5-(К-бен

заглавии (т.пл. 188-190 С5 с разло- gзилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиажением).золо-(5,4-с)-пиридин (п О, R R

Пример 2. 2-Амино-5-(изопро- н; R X 0). пш1-тиокарбамоил)-,4,5,6,7-тетрагидро- Аналогично примеру 1, однако ис.тиазоло-(5,4-с)-пиридин (п О, R пользуя бензилизоцианат вместо мети R Н; RJ СН(СНз)2 X S). g лизотиоцианата, получают указанное в

Аналогично примеру 1, однако ис-заглавии соединение (т.пл. 197-20б С)

пользуя изопропилизотиодианат.вместос выходом 47%.

метйлизотиоцианата, с 75%-ным выходом П р л м е р 9. 2-Амино-5-(К -бенполучают указанное в заглавии соеди-зоил-амилино)-4,5,6,7-тетрагидронение (т.пл, 179-180 С). тиазоло-(5,4-с)-пиридин (п О, R,

Пример 3. 2-Амино-5-(фен Ш1- R Н; R X ,

тиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиа-R ). 2,33 г (15 ммоль) 2-ами.,

золо-(5,4-с)-пиридин (п О, R, ,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с) Rj Н; Rj X S).пиридина растворяют в 30 мл диметил31364240

ормамида и добавляют 2,63 г (18ммоль) ензоилцианамида. Реакционную смесь

5гибе пр аз хл ци го да ра ос Во 2 ме на па хр ге эт чи гл

2 2

выдерживают при 70 С в течение 1 ч, а затем еще в течение 1 ч при , Растворитель выпаривают, а остаток (около 5 г) кристаллизуют из ацето- нитрила. Получают 3,5 г (87%) чистого указанного в заглавии соеди«ения (т.пл. 180-181 С).

Пример 10. 2-Гуанидино-5- (изопропил-тиокарбамоил)-4,5,6,7- тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (п 0; R, Hj NC - NH, Rj СН(СНз)2; X S).

К раствору 0,986 г (5 ммоль) 2- гуанидино-4,5,6,7-тетрагидротиазоло- (5,4-с)-пиридина в 15 мл диметилформ амида после охлаждения до добавляют 0,606 г (6 ммоль) изопропилизо- тиоцианата. Спустя 7 ч растворитель выпаривают и остаток (около 1,6 г) кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 1,24 г (выход 83%) чистого соединения, указанного в заглавии (т.пл, 238°С с разложением)..

Пример 11. 2-Гуанидино-5- (изопропил-карбамоил)-4,5,6,7-тетра- гидротиазоло-(5,4-с)-пиридин ( п 0; Rf H2N-C NH; Rj Н; X 0).

Аналогично примеру 10, однако используя изопропилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают ука занное в заглавии соединение с выходом 70% (т.пл. 210-213°С с разложением) .

Пример 12. 2-Гуанидидо-5- (Н-бензош1-амидино)-4,5,6,7-тетрагид ротиазоло-(5,4-с)-пиридин (N 0; R HjN-C NH; R Н; R -

X NR

8

R«

H; R+ CtHj).

Rj СЕ(СЕуУ

К раствору 2,96 г (15 ммоль) 2- гуанидино-4,5,6,7-тетрагидротиазоло- (5,4-с)-пиридина в 30 мл диметилформамида добавляют 2,74 г (18,75 ммоль) бензоилцианамида. Реакционную смесь выдерживают при 110°С в течение 2 ч, а затем растворитель выпаривают.Остаток (около 6 г) кристаллизуют из ацетонитрипа. Получают 2,06 г (выход 40%) чистого соединения, указанного в заглавии (т.пл. 243-246 С).

Пример 13. 2-(N,N -дицикло- гексилгуанидино-(-5)-изопропил-карба МОШ1-4,5,6,7-тетрагидротиазоло(5,4-с)-пиридин (п 0; Rj-O liH с-к-О

RZ

62% указанное в заглавии соед о,

Н; Rj H3oCjH,; Х 0) . |(т.ш1. с разложением).

0

К раствору 2,4 г (10 ммль) 2-амино- 5изопропилкарбамоил-4,5,6,7-тетра- гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина в 20 мл безводного диметилформамида добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота 0,337 г (3 ммоль) пиридингидро- хлорида и 3,09 г (15 ммоль) Ы,К-ди- циклогексилкарбодиимида, растворенного в 5 мл безводного диметилформамида. После выстаивания в течение 4 дней растворитель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в ледяной воде. Водный раствор сильно подщелачивают 2 N гидроокисью натрия и экстрагируют метилендихлоридом. Экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток (около 5 г) хроматографируют на колонке с силика- гелем, используя в качестве элюента этилацетат. Получают 2,2 г (выход 50%) чистого соединения, указанного в заглавии, в виде белой пены.

Н- ЯМР указанного в заглавии сое- 5 динения (CDCl , 200 МГц): 1,15 / (д, 6Н, СН(СНз)2.

1,1-2,06 / 20Н, 2х1снг Ш-нн

5

0

0

5

0

5

O

5

CHj- CHj

Пример 14. 2-Гуанидино-5- (циклопропш1-карба:моил) -4,5,6,7-тетра- гидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (п 0; R HjN-C-NH; R Н; Rj-циклопро- пил; X и).

Аналогично примеру 10, однако используя циклопропилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом 50% указанное в заглавии соединение (т.пл. 215-216°С).

Пример 15. 2-Гуанидино-5- (циклопентил-карбамоил)-4,5,6,7-тет- рагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (п 0; R H,jN-C-NH; R М; Rз-циклoпeн- тил; X 6).

Аналогично примеру 10, однако используя циклопентилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом 60% указанное в заглавии сое- . динение (т.пл. 229 С с разложением).

Пример 16. 2-Гуанидино-5- метил-карбамоил-(4,5,6,7-тетрагидро- тиазоло-(5,4-с)-пиридин (п 0; R, - HjN-C-NH; Rj Н; R.J Me; X 0).

Аналогично примеру 10, однако используя метилизоцианат вместо изопро- пилизотиоцианата, получают с выходом

62% указанное в заглавии соединение о,

|(т.ш1. с разложением).

., HjN-C-NH; Rj Н; К,-циклогек. HjN-C-NH; Rj Н; ЕЗ-ТОЗИЛ,

Пример 17. 2-Гуанидино-5- (циклогексил-карбамоил)-4,5,6,7-тет- рагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (п 0 R, HjN-C-NH; R, сил; X 0).

Аналогично примеру 10, однако используя циклогексилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом 49% указанное в заглавии соединение (т,пл. 225 С с разложением).

Пример 18. 2-Гуанидино-5- (тозил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагид- ротиазоло-(5,4-с)-пиридин (п 0;

R, ).

Аналогично примеру 10, однако используя тозилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом 16% указанное в заглавии соединение (т,пл, 227-228°С),

Пример 19. 2-Гуанидино-5- (этил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро- тиазоло-(554-с)-пиридин (п 0; R, - H2N-C NH; Rj-H; Rз-зтил; X 0) .

Аналогично примеру 10, однако используя этилизоцианат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом 53% указанное в заглавии соединение (т.пл„244-245 С с разложением).

Пример 20, 2-Гуанидино-5-(и .пропил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро имидазоло-(55,4-с)-пиридин (п 0; R, HjN-C-NH; R Н; R -пропил, X 0)„

Аналогично примеру 10, однако используя н-пропилизоцианат вместо изо пропилизотиодианата, получают с выходом 64% указанное в заглавии соединение (т.пл. 201-202°С с разложением).

Пример 21„ 2-Гуанидино-4- (н-бутил-карбамоил)-4,5,6,7-тетрагид ротиазоло-(5,4-с)-пиридин (п 0; R -HjN-C-NH; R2 Н; R -H-ayTKn; X 0) FCE 24028. . . .

Аналогично примеру 10, однако используя е-бутилизоцианоат вместо изопропилизотиоцианата, получают с выходом 50% указанное в заглавии соединение (т.пл 220°С).

П р и м е р 22. 2-(Ы.,Ы-диметш1- аминометил)-5-(К-изопропилтиокарба- моил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло- (5,4-с)-пиридин (п 1; R .Rj СНэ Rз-изoпpoпш ; X-S),

К раствору 2-(К,К-диметиламинометил) -4 J 5 S, 6,7-тетрагидротиазоло- (5,4- с)-пиридина (1,97 г 10 ммоль) в аце- тонитриле (15 мл) при комнатной тем0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

пературе добавляют изопропилизотио- цианат (1,01 г, 10 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривают досуха и остаток (около

3г) кристаллизуют из диизопропилово- го эфира. Получают 1,91 г (выход 64%) чистого указанного в заглавии соединения (т.пл. ).

Пример 23. 2-(Ы,М-диметил- аминометил)-5-(N-изoпpoпилкapбaмoшI)- 4,5,6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридин (п 1, R RJ СНз; Rз-изo- пропил; X 0).

Аналогично примеру 22, однако используя изопропилизоцианат, получают указанное в заглавии соединение с выходом 46% (т.пл. 150°С).

П р- и м ,е р 24. 2-Гуанидино-5- (изопропилкарбамоил)-4,5,6,7-тетра- гидротиазоло-(5,4-с)-гидрохлорида пиридина.

2-Гуанидино-5-(изoпpoпилкapбaмoил)- 4,5,6,7-тeтpaгидpoтиaзoлo-(5,4-c)-. пиридин (полученный в соответствии с примером 16, 141 мг) растворяют в стехиометрическом количестве водного 1Н раствора НС1 и раствор выпаривают в вакууме при комнатной температуре. Твердый бледно-желтый остаток выкристаллизовывают из ацетонитрила с получением чистого указанного соединения (156 мг, т.пл. 226-228°С, разложение).

Противоязвенная активность соединений I доказывается юс активностью в тесте по ингибированию язвы желудка у крыс, вызванной .ацетилсалициловой кислотой (АСК). Самцам крыс весом 190+10 г, которым не давали пищу в течение 15 ч, но давали любое количе- ctBO воды, вводили АСК (100 мг/кг перорально в 0,2 мл/100 г кипяченой воды) спустя 60 мин после орального ведения тестового соединения. Образование язв желудка оценивали спустя

4ч после введения АСК. Ингибирова- ние образования язв желудка оценивали как процент ингибирования показателя язвы (сумма длины язвы в миллиметрах), выражали в Eflj, (доза, которая снижает язвообразование в желудке на 50% по сравнению с контрольными крысами) . Полученные результаты приведены в таблице в столбце 1.,

Противоязвенная активность соединения I была также показана в тесте по ингибированию стрессовых язв у

крыс (содержавшихся в воде при в течение 4 ч). Тестовые соединения вводили перорально за час перед : срессом. В каждой.подопытной группе использовали по 6 самцов крыс (140+ +10 г весом), которым не давали есть в течение 16 ч. После стресса крыс умерщвляли и язвы желудка оценивали подсчетом. Ингибирование язвообрл- зования оценивали как процент инги- бирования показателя язв (количества язв) и выражали как ЕДу,. Полученные результаты приведены в таблице, Ингибирование дуоденальных язв, вызванных у крыс цистеамином, оценивали для тестовых соединений как процент ингибирования показателя язв (сумма пораженных участков на крысу/мм) и выражали как ЕД . Результаты приведены в таблице.

Желудочную противосекреторную активность соединений I оценивали у крыс по способу лигатуры пилору- са. В каждой группе использовали по 6 самцов крыс (110-130 г весом). За 24 ч перед тестом крыс лишали пищи, но воду давали. В день операции пи- лорус сшивали при легкой анестезии.

Спустя 4 ч после операции крыс умерщ- Q нергической активации, вызванной оквляли, собирали желудочный сок,центрифугировали при 3500 об/мин в течение 10 мин и определяли объем без .се- димента. Количество свободной соляной кислоты в желудочном соке определяли титрованием по О,1 н гидроокиси натрия до конечной точки рН 7,0. Все соединения вводили интрадуо- денально во время лигатуры. Получен35

сотреморином, оценивали по слюноотделению и слезоточению, а степень центральной холинергической активации - по частоте пульса и гепотермии, АНтропинсульфат подавлял как периферическое, так и центральное воздействие, вызыванное оксотреморином. Полученные результаты приведены в таблице. Приблизительную острую токсичность (ЛДу) предлагаемых соединений определяли на мышках и крысах по единичному оральному введению повышающихся доз и оценке на седьмой день . после обработки. Полученные результаты приведены в таблице.

50

ные результаты, выраженные как ЕД приведены в таблице.

Соединения I оценивали на антагонистическую активность к гистамино- вому Hj-рецептору in vitro по правому предсердию морских свинок. Самцов морских свинок убивали ударом по.голове, сердце быстро иссекали и помещали в насыщенный кислородом раствор Рингера-Локка следующего состава, г/л: NaCl 9; КС1 0,42; CaClj 0,24; 0,5; глюкоза 1.

Предсердие отделяли от остальной части сердца, помещали в 20-миллиметровый сосуд, содержащий раствор Рин- гера-Локка, терморегулировали при и карбоксигенировали 95% Oj и 5% CQ,j . Спонтанные сокращения предсердия приспосабливали к условим сосуда в течение по крайней мере 30 мин

NaHCO

перед опытом. В сосуд добавляли гис- тамин порциями, начиная с Зх 10 М до 1 X Ю М. Повьшенню сокращений предсердия, вызванному гистамином, давали установиться перед введением следующей концентрации. После промывания и выжидания восстановленил скорости сокращения предсердия соединения добавляли за 5 мин до повторения кривой реакции на куммулятивные дозы гистамина. Соединение считали антагонистом Hj-рецептора в том случае, если оно сдвигало кривуго дозовой реакции гистамина вправо npji концентрациях IxlO M. Полученные результаты приведены в таблице.

Учитывая, что некоторые противоязвенные агенты обладают, подобно атропину, заметной, но нежелательной антихолинергической активностью,соединения, полученные по предлагаемому способу также оценивали на их антагонизм против синдрома, вызванного 5 внутрибрюшинным (с.р.) введением: оксотреморина мышам. Тестовые соединения вводили группе самцов мышей весом 20-25 г в дозе 100 мг/кг перорально. Степень периферической {;оли- ;

5

0

35

40

45

50

сотреморином, оценивали по слюноотделению и слезоточению, а степень центральной холинергической активации - по частоте пульса и гепотермии, АНтропинсульфат подавлял как периферическое, так и центральное воздействие, вызыванное оксотреморином. Полученные результаты приведены в таблице. Приблизительную острую токсичность (ЛДу) предлагаемых соединений определяли на мышках и крысах по единичному оральному введению повышающихся доз и оценке на седьмой день . после обработки. Полученные результаты приведены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения производных 4,5, 6,7-тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридина общей формулы I

-{сн2) .

X

RI

RZ

где п 0 или 1;

RJ - каждый независимо водород или метильная группа либо Rj - водород, R, - группа

Rfr - NH - С

NR

7. где Kg

и R каждьй водород или циклогексильная группа; X - кислород, сера или иминог-руппа;

Rj - С, -С алкш1, Сз-С -цикло- алкил, фенил, бензил или п-толуолсульфонильная группа,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы II

.

.MLV

Н

где п О или 1;

Биологи еская активность

R - водород, метил или группа H2N-C NH;

R - водород, метил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Rj - N С X,

где RJ и X имеют указанные значения, в диметилформамиде при О-100 С и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, или, в случае необходимости, обрабатывают дициклогексил- карбодиимидом в присутствии гидрохлорида пиридина с получением соединения общей I, где R,

OMI-C IJ- ;)|

(А) 6-метил-7-транс-(2-фенкл-этил)-5-оксо-5Н-тиазопо-13,2-а1-пирндимик-2- карбоновая кислота.

(В) К-метилкар6амоил-2-изотиазоло--(5,А-Ь)-пиридин-3-оя.

Редактор М. Циткина

Составитель И, Бочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор В. Бутяга

Заказ 6387/58Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

,,в.и,««ш.в.-.-.«--..---- -- - «-«-----

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 4,5,6,7-тетрагид- ротиазоло-(5 4-с)-придинов общей формулы (I) .(CH)-№ {-CHa , где К R.R,jN-(CH2)n-; (Х)-ШЕз ; п О или 1; R HRj- каждый независи- или CHj, либо , К;,-группа: Rj-NH-CH NRт, где каждый из радикалов Rfc и RT Н, или циклогексильная ; группа: X 0 ;; S ; NR ( ; R С, алкил; Сз-С- -циклоалкил, фенил, бензил или паратолуолсульфонил, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих антиязвенное, антисекреторное и антигистаминное действие. Цель изобретения - разработка способа получения новых активных производных тетрагидротиазоло-(5,4-с)-пиридина. Получение соединения I ведут из .соединения общей формулы II .Д.Х где п О или 1 ; R Н, СН группа H, Rj Н, СН динения 2 III 3 или и соеR , где R и X имеют, указанные значения, в среде диметилформамида при О-100°С. Для получения соединения I, где R, C H jNH-C N-C H .,, соединение II обрабатывают дицикл.огексилкарбодиими- дом в присутствии гидрохлорида пиридина. Противоязвенная (а) и антисекреторная активности (б) выражены в дозах, снижающих язвообразование или выделение НС1 на 50% в сравнении с контролем, т.е. ЕД о 2,7-50 мг/кг (а), ЕДус 0,33-50 мг/кг (б), известные же соединения не активны при 80-100 мг/кг. Анти-Н,-активность -6 Я - О -3-10 М. Антихолинергической активностью не обладают. Токсичность LD j(j 100-800 мг/кг. 1 табл. § СО 00 О5 4 to 4 О4