(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
4-ДЕЗАЦЕТИЛВИНКАЛЕЙКОБЛАСгаН-С-З-КАРБОКСИГИДРАЗНДА
I
Изобретение относится к способу получения новых производных 4-дезацетилвинкалейкобластйн-С-З-карбоксигидразида общей формулы
1-3 атомами углерода, обладающими фармакологической активностью.
Известен способ получения гидрадонов, заклкнакхцийся в конденсации ги фазидов кислот с карбонильными соединениями СП..
Цель изобретения-- получение новых фармакологически активных производных 4-дезацетилвинкалейкоблас10 тин-С-З-карбоксигидразида общей форMyjBii I , основанный на использовании известной реакции.
Поставленная цель достигается тем, что соедашение общей формулы 1 , 15 где R и ft- - водород, подвергают взаю4одействию с формальдегидом, ацетальдегидс, пропионовым альдегидом или ацетоном и в случае необходимости гидрируют для получения соединений общей формулы , где R алкил с 1-3 атомами углерода, а R водород, с последующим выделением целевого продукта.
Производные 4-дезацетилвинкалей25 кобластин-С-3-карбоксигидразида общей формулы I обладают противоопухо левой активностью. 4 Дезацетилвинкалейкобластин (. ВЛБ) -С- 3-карбогидразид. 4-Дезацетил-ВЛБ нагревают в сред безводного этанола с избытком безводного гидразина в запаянном реакционном сосуде при температуре окол 60°С примерно 18 ч. Реакционный сосуд охлаждают, вскрывают, содержимо удаляют и летучие компоненты удашяют в вакууме. Полученный остаток, содержащий 4-дезацетил-ВЛБ-С-З-карб гидразид растворяют в дихлорметане: дихлорметановый раствор промывают водой, отделяют и высушивают, после чего дихлорметан вьшаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси хлороформа с бензолом 1:1 и хроматографируют на силикагеле. Для проявления хроматограммы исполь зуют в качестве растворителя для элюирования смесь бензол-хлороформ-триэтиламин. Начальные хроматографические фракции содержат непрореаг ровавший 4-дезацетил-ВЛБ. Дальнейшие фракции, как было найдено, содержат 5-дезацетил-18-дескарбометок си-ВЛБ-С-3-карбоксигидразид. Следую щие фракции, как было найдено по методу тонкослойной хроматографии, содержат 4-дезацетил-ВЛБ-С-З-карбогидразид. Их объединяют и выпаривают растворитель в вакууме. Полученное твердое вещество плавится при 219-220°С с разложением. 4-Дезацетил-ВЛБ-С-4-М -этилиденкарбоксигидразид. 768 мл (l моль) 4-дезацетш1-ВЛБ-С-3-карбоксигидразида растворяют в 50 мл дихлорметана и добавляют 200 мг ацетальдегида. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Раствор выпаривают до получения рыжевато-коричневого амор ного порошка, который распределяют между дихлорметаном и водой дпя удаления избытка ацетальдегида. Дихлорметановый раствор высушивают и упаривают досуха. Образовавшийся рыжевато-коричневый, аморфный порошок является C-3-N-этилидeнкapбoксигидразидом, который имеет массспектр т/е 794 (М), инфракрасный спектр (л)): 1680 cM-i(-CON), 17JO см-(СОО). 4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-Г1 этилкарбок сигидразид. 4-Дезацетш -ВЛБ-С-3-этилиденкарб- оксигидразин из примера 1 растворяют в 100 мл абсолютного этанола и добавляют 500 мл 96%-ого NaBH4. Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре и добавляют 1 н,раствор хлористоводородной кислоты, пока раствор не станет прозрачным. Затем добавляют дополнительное количество воды. Реакцию раствора доводят до щелочной добавлением концентрированного водного раствора аммиака и экстрагируют дважды дихлорметаном. Дихлорметановые экстракты высушивают и упаривают досуха. Получившийся рыжевато-коричневый, аморфный порошок, представляющий 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-М-этилкарбоксигидразид, имеет выход 49 мг, масс-спектр т/е 796 (М), инфракрасный спектр (): 3460 cM(N-H), 1656 ), 1715 CM-;lCOO). 4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-Н -метиленкарбоксигидразид. 760 мг 4-дезацетил-ВЛБ-С-З-карбоксигидразида растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и добавляют 20 мл 37%-ого раствора формальдегида в воде. Сосуд для проведения реакции запаивают и перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Реакционный раствор вьшаривают до образования студенистой массы, котору затем растворяют в абсолютном этаноле. К спиртовому раствору добавляют дихлорметан и полученньй раствор экстрагируют водой. Дихлорметановый раствор отделяют, высушивают и упаривают досуха. Полученный рьгаеватокоричневый, аморфный порошок, содержащий 4-дезацетш1-ВЛБ-С-3-М-метиленкарбоксигидразид имеет масс-спектр т/е 760 (), 439, 355, 154, инфракрасный спектр (i) ): широкая полоса карбонильной группы 1650-1740 см. 4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-Н-изопропиленкарбоксигидразид. 25 мл ацетона и реакционную смесь перемешивают 3 сут. в темноте при комнатной температуре. Раствор выпаривают, получают около 400 мг 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-М-изопропилендикарбоксигидразида, который имеет масс-спектр т/е 808 (М), 822, 836, 777, 750, 751, 467, 355, 154, 123, инфракрасный спектр (i) ): 1730 см-1 (-СООСНЗ), 1710 см () 1685 CM-MCOONH).
формула изобретения Способ получения производных 4-дезацетилвинкаЛейкобластин-С-З-карбоксигидразида общей формулы I
ОН
-С2Н5
NHOVOH CH/ I
CKHNR
Jl 0 Rj
93135.
где R - алкил с I-3 атомами углерода, если R - водород, или R и R вместе - алкилиденовая группа с 1-3 атомами углерода, отличаюS щ и и с я тем, что соединение общей формулы Е , где R и R - водород, подвергают взаимодействию с формальдегидом, ацетальдегидом, пропионовым альдегидом или ацетоном и в сл.учае
необходимости гидрируют для получения соединений общей формулы I , где R - алкил с 1-3 атомами углерода, R-, - водород, с последующим выделением целевого продукта.
ts
Источники информации, принятые, во внимание при экспертизе
1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 477.
