(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕРНЬК
индолдигидйоиндолдионовых
СОЕДИНЕНИЙ
где R,R f R , R5 имеют вышеуказанные значения и - оксигруппа или OCOCHj, подвергают взаимодействию с изоцианагом КМСО.где R имеет вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе с последующим вьаделением целевых продуктов.
Для получения соединений общей формулы .1, где R - водород, R - ОСНд процесс предпочтительно проводят при комнатной температуре, а в случае соединений общей формулы 1, где R®и R вместе образуют связь между С и N, процесс предпочтительно проводят при 30-110°С,
Соединения общей формулы 1 обладают противоопухолевой активностью.
Пример 1. Получение винбластин-3-метил-3-спиро-5 -оксазолидин-2 ,4 -диона.
Раствор, содержащий 2,84 г свободного основания винбластина в 40 мл безводного бензола смешивают с 15 мл метилизоцианата, реакционную смесь кипятят в течение 6 ч, далее охлаждают и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток, содержащий винбластин-З -метил-З-спиро-з -оксазолидин-2 ,4 -дион, подвергают хроматографированию на 200 г двуокиси кремния (активность 1). Хроматограмму обрабатывают, с помощью 1 л метанола в бензоле, с последующей обработкой 2,5 л 6%-ного метанола в бензоле, которым элюируют винбластин-З -меТил-З-спиро-5 -оксазолидин- 2 ,4 -дион; выход 0,9764 г, М 835.
По этой методике 270 г свободного основания винбластина подвергают взаимодействию с бутилизоцианатом, получают винбластин 3 -н-бутил-3-спиро-5 -оксазолидин-2 , 4 -диона, выход 41 мг, масс-спектр: 891, 877, 859, 837, 836, 819, 818, 792, 747, , 543, 536(512), 381, 380, 355, 341, 325, 295(188), 154, 149, 135, 136, 122, 121., 107.
98.9 мг свободного основания винбластина подвергают взаимодействию с аллилизоцианатом, получают винбластин-З -аллил 3-спиро-5-оксазолидин-2,4 -диона, выход 31,3 мг. Пики оинов масс-спекора при 875, 861, 844, 830, 831, 802, 803(784), 650, 543, 520, 380, 381, 355, 295,273,242,154, 149/ 143, г35, 122, 121,107.
Пример 2. Получение винкристин-3 -метил-З-спиро-5 -оксазолиин-2 , 4 -диона.
Винкристин (свободное основание), получейный из 158,3 мг сульфата винристина с помощью стандартной метоики, растворяют в 15 мл безводного бензола, смешивают с 2,5 млметилзоцианата, кипятят 6ч, оставляют на очь при комнатной температуре, заем кипятят 4 ч. После выпаривания олучают остаток весом 159, 6 мг, оторый растворяется в метаноле, но :
не растворяется в метилендихлориде. После препаративного хроматографирования в тонкомслое с использованием растворителя состоящего из этилацетата и этанола, в соотношении 3:1, получают четыре полосы, из которых третья, tio порядку полярности, представляет собой винкристин-з -метил- З-спиро-5 -оксазолидин-2 ,4 -дион, выход 26,8 мг. Пики ионов массспектра при 863, 8,49, 831, 818, 806, 790, 751, 708, 647, 650, 635, 480, 393, 369, 355, 283, 270, 268, 183, 171, 168, 154, 141, 126, 122, 121.
Пример 3 . Получение 1-дезметил-4-дезацетил-4-(N-метилкарбамоилокси)-винбластин-З -метил-3-спиро-5 -оксАзолйдин-2 ,4 -диона.
Используя методику, изложенную в примере 1, 21,7 г 1-дезметил-4-дезацетил-винбластина подвергают взаимодействию с 3 мл метилизоцианата в 12 мл безводного метилендихлорида при температуре кипения. 1-Дезметил-4-дезацетил-4-(N-метилкарбамоилокси)-винбластин-з-метил-З-спиро-5 -оксазолидин 2 , 4-д-ион, выделяют с использованием методики, описанной в примере 1, и очищают с помощью препаративного хроматографирования в тонком слое при использовании метанола, получают 5,5 мг очищенного продукта. Полученное соединение обладает следующими физическими характеристиками. Пики ионов масс-спектра при 836, 834, 779, 777, 368, 256, 241, 213, 155 и 149.
Пример 4. Получение винбластин-З - ((Ь-хлорэтил-) - З-спиро-5-оксазолйдин-2 ,4 -диона.
Используя методику, изложенную в примере 1, 1,624 г винбластина подвергают воздействию 15 мл/2 -хлорэтилизоцианата в 100 мл безводного бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем кипятят 2 ч. Образовавшийся остаток, содержащий растворимый в воде комплекс винбластина и |Ь-хлорэтилизоцианата, отделяют. Осадок в количестве 1,692 г растворяют в 30 мл воды, и полученный водный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Этот раствор подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия, и винбластин-з -(/ -хлорэтил)-З-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -дион отделяют и экстрагируют метилендихлоридом. Метилендихлоридные экстракты объединяют, растворитель удаляют выпаривание Остаток, содержа1ций винбластин-З -. - ()Ь-хлорэтил)-З-спиро-5 -оксазолидин 2 ,4-дион, подвергают очистке путем хроматографирования с использованием 150 г двуокиси кремния (активность 1) и получают 1,127 г очищенного материала. Хроматограмг.ту обрабатывают 6%-ным метанолом в бензоле.
Пики ионов масс-спектра полученного соединения: 883, 847, 816, 789, 650, 592, 591, 543, 506, 485, 451, 355, 295, 154, 136, 135, 122, 121, 107.
Пример 5. Получение винбластин-3-()Ь-хлорэтил)-3-спиро- -оксаэолидин-2 ,4 -диона и винбластин-3- N-( Р)-ХЛОРЭТИЛ )-карбамата.
К раствору, содержащему 481,2 мг свободного основания винбластина в 14 мл безводного -бензола добавляют 7 мл Ь-хлорэтилизоцианата, кипятят 16 ч. Бензол удаляют в вакууме, и остаток подвергают препаративному хроматЬграфированию в тонком слое на двуокиси кремния с использованием растворителя, состоящего из этилацетата и метанола, в соотношении 3;1. Две неразделенных мобильных полосы объединяют (общий выход 379,4 м и по)п вергают повторному хроматографированию. Из 47 мг этой смеси на препаративной пластинке получают винбластин-3 -(р|-хлорэтил)-3-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -дион (147 мг) и винбластин-3-N- {(г)-хлорэтил)-карбамат (69 мг). Это последнее вещество имеет масс-спектры с пиками при -(881),. 835, 821, 780, 763, 692, 59О 543, 480, 409, 353, 295, 293, 283, 281, 278, 243, 188, 154, 149 и 135.
Пример 6. Получение 4-деэацетил-винбластин-З -метил-3-спиро-5 -оксазолид6н-2,4 -диона.
В 99,7 мг винбластин-з -метил-3-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -диона кипятят 0,5-н. водном растворе хлористоводородной кислоты в течение 1,5 ч, подщелачивают и отделяют осадок и экстрагируют его метилендихлоридом. Метилендихлоридные. экстракты выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок подвергают препаративному хроматографированию в тонком слое с использованием силикагеля и растворителя, состоящего из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1. Основна полоса содержит 4-дезацетил-винбластин-з -метил-З-спиро-5 -оксазолидон-2,4 -дион (32,3 мг очищенного материала). Масс-спектры: 807, 793, 763, 762, 749, 734, 690, 493, 453, 408, 355, 295, 268, 167, 171, 154,149, 143, 135, 122, 121, 107.
Пример 7. Получение 5-дезацетил-винбластин-3 -метил-3-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -дион-4-(Ы-метил-)-карбамата.
Раствор, содержащий 304 мг 4-дезацетилвинбластина в 10 мл безводного бензола, смешивают с 5 мл метилиэоцианата,. кипятят в течение 6 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток (444,4 мг) хроматографируют в тонком слое с растворителем, состоящим из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1, получают очищенный 4-дезацетил ВЛБ-З -метил-З-спиро-5 -оксазрлидин-2,4 -дион-4-(М-метил)-карбамат,
обладающий следующими физическими характеристиками: пики .ионов массспектра при 850, 807, 793, 775, 762, 734, 452, 355, 154 и 135.
Пример 8. Получение 4-дезацетил-винбластйн-з -(-хлорэтил)-З-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -диона.
25 мл безводного метанола, насыщенного хлористым водородом при , добавляют к 96,9 мг винбластин-З -(-хлорэтил)-З-спиро-5 -оксазолидин0-2,4 -диона, перемешивают в течение 18 ч, выпаривают растворитель в вакууме, добавляют воду со льдом. Этот раствор подщелачивают путем добавления гидроокиси аммония и экстрагиру5ют, четыре раза метилендихлоридом.Далее Метилендихлоридные экстракты выпаривают в вакууме. Остаток в количестве 88,6 мг подвергают препаративному хроматографированию в тонком
0 слое на силикагеле с использованием для обработки хроматограмм растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1. Полосу, соответствующую Vn 4, элюируют, выход 14,3 мг.
5 Масс-спектры: 841,816,782,.
Пример 9. Получение 4-дезацетил-винбластин-з - (fb-хлорэтил)- -З-спиро-5 -оксазолидин-2 ,4 -диона.
25 мл |Ь-хлорэтилизоцианата добав0ляют к 9,86 г. свободного основания винбластина к 200 мл безводного бензола реакционную смесь далее переме шивают в течение ночи при комнатной температуре и затем кипятят в тече5ние 2,5 ч. Образовавшийся осадок отделяют, растворяют в 300 мл 0,1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и кипятят в течение ночи. Реак-ционный раствор охлаждают и подщелачивают путем добавления гидроокиси
0 аммония, а далее экстрагируют метилендихлоридом. Затем эти экстракты смешивают и растворитель выпаривают в вакууме, остаток в количестве 2,8 г подвергают очистке путем хро5матографирования на силикагеле. Хроматограмму обрабатывают бензолом с увеличивающимся метанольным градиентом. Выход.192 мг.
Формула изобретения
0
1. Способ получения димерных индолдигидроиндолдионовых соединений общей формулы 1
5
Q)
0
-CiHs
OCNRB
где R означает алкил с 1-4 атомами углерода, аллил или р - хлорэтил, водород/ метил или формил, один из R и R - водород или гидроксигруппа, а другой этил,R -водород, или R и R взятые вместе, образуют эпоксидное кольцо, а этил, R - O-C-NH-R или -О-С-СН-, R9 вэяИII .Э
о° 9
тый отдельно - водород и R взятый
отдельно - OCHijj, или R взятые „ вместе образуют одну связь между С и N , отличающийся тем что димерный индолдигидроиндол обще формулы II
«КЯ
где R ,R ,R и R имеют вышеуказанные значения, и бксигруппа или O-C-CHj, подвергают взаимодействию с
О
изоцианатом формулы RNCO, где R имеет вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевых продуктов,
2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что для получения
соединения формулы 1, где R водород, R - OCHij, процесс проводят при
комнатной температуре.
3. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что для получения со единения формулы 1, где R и R вме-с,те образуют связь между с и , процесс проводят при температуре ЗО-ИО С.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Физер Л., Физер М., Органическая химия. М., Химия, 1970, т.2, с.249. 
