Способ получения фенилалкилкарбоновых кислот Советский патент 1981 года по МПК C07C57/30 C07C51/16 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЛКИЛКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

1

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к способу получения фенипапкипкарбоновых киспот, которые проявляют антивоспалительные свойства и используются в качестве пекарст- g венных средств.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является способ получения фе- ни лапки пкарбоновых кислот, например|Q

2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты, заключающийся во взаимодействие уЫ -оксиацетофенона с бромбензолом в присутствии карбоната калия, с последующей обработкой полученного 3-фенокси- ц ацетофенона безводным метанолом в присутствии NaBH, после чего образовавшийся ot -метил-3-феноксибензиловый спирт обрабатывают с помощью РВгх в среде ССК а затем NaCN , с иоспецую- 20 щим гидролизом полученного 2-(З-фен- оксифенил)-пропионитрипа в щелочной среде TI.

Выход целевого продукта но превышает 80%.2

Недостатком известного способа является многоетадийность, при этом получающиеся промежуточные продукты требуют сложной очиЪтки, кроме того, выход целевого продукта недостаточно высокий.

Цель изобретения - упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения фенипалкипкарбоновых кислот обшей формулы

R - СН - ОООН

где R - водород или низший алкил;

R - водород, фтор;

I - алкил или фенокси ипн фенил или фениламиногруппа, замешенная 12 атомами галогена или R и 1 вместе с фенилсхи образуют нафтип, замещенный на СНяО - группу, заключающийся в том. что апкеновое производное общей формулыR -CH-CH C Ff имеют указанные выше где R R значения; водород, низший апкип или фенил j Bw/A JJJWJ-4( mrikJAiABAx -j I - низший алкил ипи фенил или R и Р вместе образуют 1,5-пентилен, подвергают окислению от -80 до с помошью КМиОд или ClTjO в среде водной уксусной кислоты или кислородом, содержащим 6-8% 0 в среде хлористого метилена, с последующим раз ложением образовавшегося озонида с помощью перекиси водорода. Выход целевого продукта составляет 88-94 вес.%. Алкановые производные, служащие исххздными веществами, получают посредством реакции Виттига ипи в результате дегидратации соответствующих третичных спиртов. I Пример 1. 188,23 г (0,5 моль 1,1-дифени л-3 - (3-4еноксифенил)-бу те нарастворяют в 200 мл хлористого метилена. Раствор охлаждают до -78 С, а затем в течение 12 ч через него пропускают озонированный кислород. После этого удаляют растворитель, остаток растворяют в 100 мл уксусной кислоты. Полученный раствор вливают по каплям в смесь из 114 г 30%-ной перекиси водорода, 5 мл серной кислоты и 200 мл воды. Во время этой операции необходимо сильное охлаждение из-за нагрева. Раствор кипятят в течение двух часов, з тем охлаждают и экстрагируют ЗХ 5ОО мл эфира. Эфирные фазы промывают раствором едкого натра. Водную фазу подкисляют и экстрагируют Зх 500 мл хлороформа. После высушивания экстракт выпаривают, остаток дистиллируют. Получают 109,01 г 1-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты. Выход 9О вес.%, ,57 температура кипения 190-192 С/О,4мм рт.ст. Пример 2. Способом, описанным в примере 1,из 126,17 г (0,5 моль 1,1-димети л-3-(3-феноксифени л )-бутена-1 получают 2-(3-феноксифенил)-пропионо вую кислоту с выходом 88 вес.%. . Пример 3. Способом, описанным в примере 1, из 146,2 г{О,5моль 8 24 2-(3-феноксифенип)-1-цикпогексилиденпропана получают 1-(3-феноксифенил)1ропионовую кислоту с выходом 88 вес.%. Пример 4, Способом, описанным в примере 1, из. 150,69 г (0,5 моль) 1-фени л-3-(3-феноксифени л )-бутена-1 получают 2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту с выходом 93 вес.%. Пример 5. 46,98 г (0,125 мопь) 1,1-дифени л-3-(3-феноксифени л )-бутена1 растворяют в 5ОО мл уксусной кислоты. В этот раствор накапывают при 70 С раствор 27 г трехокиси хрома в 30 мл воды. После нагрева в течение 1 ч уксусную кислоту удаляют, а остаток обрабатывают 5ОО мл серной кислоты. Кислый раствор приготавливают способом, описанным в примере 1. Получают 25 г 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты (82,5 вес.%)которая кипит при 19О-1920С/О,4 мм рт.ст. Пример 6. Способом, описанным в примере 5,из 31,54 г (0,125 моль) 1,1-диметил-З-(З-феноксифенип)-бутена- -1 получают 2-(З-феноксифенип)-пропио- новую кислоту. Выход 81 вес,%, Пример 7. Способом, описанным в примере 5, из 36,65 г (0,125 моль) 2-(3-феноксифенил)-1-циклогексилиденifponana получают 2-(3-феноксифенип)- пропионовую кислоту. Выход 84 вес.%. Пример 8. Способом, описанным в примере 5, из 37,67 г (0,125 моль) 1 -фени п-3 - (3 -феноксифени л) -бу тена-1 получают 2-(5-феноксифенил)-пропионовую кислоту. Выход 84 вес.%. Пример 9. К смеси, состоящей из 3,76 г (0,01 моль) 1,1-дифенил-З- (З-феноксифенил)-бутена-1, 1ОО г ледяной воды и 420 г уксусной кислоты добавляют при помешивании 4,74 г (О,ОЗ моль) марганцавокис,г1ого калия. Скорость дозировки выбирают так, что температзфа не превышает 3 С. Смесь фильтруют, подщелачивают, снова фильтруют, а затем сильно сгушают. После подкисления осушествляют обработку способом, описанным в примере 1. Получают 2,23 г (92,5 вес.%) 2-(3-феноксифени л)-пропионовой кислоты, которая кипит при 190-192 С/О,4 мм рт.ст. Пример 10. Способом, описанным в примере 9, из 2,52 г (0,01 моль) l.l-b -диметил-3-(3-феноксифени л )-бутена-1 получают 2-(3-феноксифенил)-пропионовую кислоту. Выход 90 вес.%. Пример 1 Способом, описанным в примере 9, из 2,92 г (0,01 моль) 2-(3-ч})еноксифенип)-1-1шкпогексилиденпропана получают 2-(3-феноксифенип) Д1ропионовую кислоту. Выход 94,5 вес.% Пример 2. Способом, описанным в примере 9,из 3,01 г (0,01 могш) 1-фенил-3-(3-феноксифенил)-бутена-1 получают 2-(3-к})еноксифенип)-пропионовую кислоту. Выход 94,5 вес.%, Пример 13. 47,ЗО г 1,1-дифенил-3-(2-фтор-4-бифенипил)-бутена-1 растворяют в 500 мл уксусной кислоты. В раствор накапливают при 7СЯс раст вор 27 г трехокиси хрома в ЗО мл воды. Смесь нагревают в течение 1 ч, за- тем удаляют уксусную кислоту и остато подкисляют. Кислый раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получают 24,06 г 1-(2-фто1 -4-бифенилил)-прюпионовой кислоты которая плавится при 110-111° С. Выход 78,5 вес.%. Пример 14. К смеси, состояще из 3,64 г (0,01 моль) 1,1-дифенил-З-(6-метокси-2-нафтил)-бутена-1, 100 г ледяной воды и 40О мл уксусной кислоты добавляют при помешивании при О- 4,74 г (0,03 моль) марганцевокислого калия. Смесь фигпьтруют, подщелачивают снова (} 1льтруют, а затем си ль но сгущают. После подкисления смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, а затем выпаривают. Получают 2,1О г 2-(6-метокси-2-нафтил)-про пионовой кислоты (91,2 вес.%), которая плавится при 153-155С. Продукт может быть перекристаллизован из смеси ацетона с гексаном. Пример 15. К смеси, состояще из 3,4 г (0,01 моль) 1,1-дифенил-З-(4-изобутипфенил)-бутена-1, ЮО г ледяной воды и 4ОО мл уксусной кислоты добавляют при помешивании при 4,74 г (0,03 моль, марганцёвокислого капия. Реакционную смесь разделяют спо собом, описанным в примере 1. Получают 1,86 г 2-(4-изобутилфенил)-пройионовой кислоты (9О,6 вес.%), которая плавится при 75-76 С и может быть пе рекристаллизована из петролейного эфир Пример 16 К смеси, состоящей из 4,72 г 1,1-дифенил-3-Г2-(2,6-дихлорх})ени л) амино -фени лпропена-1, iOO мл лецяной воаы и 400 мл уксусной кислоты добавляют при по4,еши- вании при 0-3с 4,74 г марганцевокисл , го . Реакционную смесь разделяют способом, описанным в примере 14. Получают 2,53 г 2-(2,6-дихпорфенил)-аминофенилуксусной кислоты (78,5 вес.%), которая плавится при 156-158 С. Пример 17. Получают 2-(6--метокси-2-нафтил).-пропионовую кислоту. 182 г(0,5 моль) 1.,1-дифенил-3-(6-метокси -нафгил( бутена-1 растворяют в 200 мл хлористого метилена. Смесь охлаждают с помощью твердой углекислоты до -78° С и через нее пропускают содержащий 6-8% О ток кислорода со ско.ростью 20 л/ч в течение 12 ч. Затем ррастБОритель удаляют и остаток растворяют в ЮО мл уксусной кислоты. Рас-гвор добавляют к смеси 114 г ЗО%-ной , 5 мл 2ОО МП воды. В течение 2 ч кипятят, после охлаждения экстрагируют хлороформом. После высушивания и выпаривания раствора получают плавящийся при 153-155С продукт, который кристаллизуется из смеси ацетона с гексаном. Пример 18. 45,5 г (0,125 моль) 1,1-дифенил-3-(6-метокси-2-нaфтил)- -бутена-1 растворяют в 35О мл уксусной кислоты и при 7ОС добавляют по каплям водный раствор 27 г С h-Оо. Поо ле дальнейшега нагревания уксусную кислоту удаляют отгонкой и остаток подкисляют. После экстракции хлороформом осуществляют выделение и очистку продукта, как указано в предыдущем примере. Пример 19. Получают 2-(4-изобутилфенил)-пропионовую кислоту. 170 г (0,5 моль) 1,1-дифенил-3-(4-изобутилфенил)-бутена-1 растворяют в 250 мл хлористого метилена. Смесь ох-. лаждают с помощью твердой углекислоты до -78 С и через нее прюпускают соде1 жащий 6-8% 0 ток кислорода со скоростью 2О л/ч в течение 12ч. После удаления растворителя остаток растворяют в уксусной кислоте. Раствор добавляют к смеси 114 г (30%-ной). 5 мл Нл 50д и 200 мл воды. Кипятят в течение 2 ч, затем кислый водный раствор экстрагируют хлороформом. После высушивания раствора и выпаривания получают плавящийся при 75-7бС продукт, который можно кристаллизовать из петролейного эфира. Пример 20.21,25 г(0,125мапЬ) 1,11-дифенип-3-(4-изобутилфенил)-буте- на-1 растворяют в уксусной кислоте и добавляют по каплям водный раствор 27 г ChjOj при 7ОС. Нагревают еще следующий час, затем отгоняют уксусную кислоту и остаток экстрагируют поопе подкисления хлорсх})ормом. После обычных методов обработки получают плавящу юся при 75-76 С 2-(4-изобутил-фенил - пропноновую кислоту. пример 21. Получают 2-(2,6-дихлорфенип)аминофенилуксусную кислоту. 4,72 г 1,1-дифенил-3 -2-(2,6-дихлорфенил)-аминоЗ-фенилпропана-1 растворяют в 30 мл хлористого метилена и пропускают через этот раствор, содержащий 6-8% Oj ток кислорода со скоростью 2О л/ч при охлаждении до -78С с помощью твердой углекислоты, Озонид разлагается согласно предыдущим примет рам и затем обрабатывается далее также согласно предыдущим примерам. Пример 22. 4,72 г 1,1--дифенил-3 /-2-(2,6-дихлорфенил)-амино J-фе- нилпропена-1, как указано в примере 20, -окисляют с помощью 2,7 г СГдО,.Получа ют плавящийся при 156-157 С продукт П р и м е р . 23, Получают 2.-(2-фто -4-бифенилил)-пропионовую кислоту. 3,7 г 1,1-дифенил- -(2-фтор-4-бифе- нил)-бутена-1 раство)эяют в смеси, содержащей 1ОО мл воды и 420 мл уксусной кислоты и добавп;ют 4,74 г КМиОд таким образом, чтобы температура не превышала 3°С. Фильтруют, подщелачивают, снова фильтруют и затем выпаривают. Остаток подкисляют и экстрагируют хлороформом. Обрабатывают обычным образом и получают плавящийся при llO-lll C продукт. Пример 24. 185 г 1,1-дифенил -3 - (2-фтор-4-бифени ли л)-бутена-1 растворяют в 200 мл хлористого метилена. Раствор охлаждают с помощью углекислоты до -78 С, через него пропускают содержащий 6-8% 0 ток кислорода со скоростью 20 л/ч в течение 12 ч. Полученный ОЗОНИД разлагают как описано в предыдущих примерах и после экстракции хлороформом обрабатывают обычным бразом (выделяют и очищают). Таким бразом получают плавящийся при 110- 11 С продукт. Формула изобретения Способ получения фенилалкилкарбоноых кислот общей формулы | К - СН -- СООН де водород или низщий алкил; R -. водород, фтор; I - С, Cjt алкил или фенокси или енил или фениламиногруппа, замещенная -2 атомами галогена или R вмесе с фенилом образуют нафтил, замещеный на СНдО-группу, отличаюийся тем, что, с целью упрощения роцесса и повыщения выхода целевого родукта, алкеновое производное общей ормулъ I л -сн-сн с R Д2 где R, R , имеют указанные выше начения, R - водород, низший алкип или фенил; R - низший алкил или фенил или низший алкил или фенил или R и Ix 5 вместе образуют 1,5-пентилен; подвергают окислению от -80 до +70С с помощью КМК)4 или в среде водной уксусной кислоты или кислородом, содержащим 6-8% 0 в среде хлористого метилена, с последующим разложением образовавшегося озонида с помощью перекиси водорода. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 36О0437, кл. 260-52О, опубяик. 1971 (прототип).