Способ получения бензиламинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C215/50 A61K31/137 C07C213/02 

с. -С . -апкил; где R, - оксигруппа или п - 0,1 или 2; R.-Rg водород или вместе образуют группу С Clij) , в которой R 7 -водород или низший С -С 2 -алкил; тп - 1 или 2; RJ - водород; X - 1 или 2, или их солей, заключается в том, что соединение общей формулыНа И К имеют вышеуказанные значения; - группа-СН- N-{ 2ИЛи-СН; -М-К в которой - циклогексилиден, который может быть замещен на оксигруппу или Ц-Сд-шжил, разветвленный С,,-С -алкил иден или морфолинокарбонилметилиден; R „ - водород или ацил, восстанавливают обычным способом, например водоро дом в момент выделения или в присутствии комплексного гидрида металла. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, смесь этанол-вода, тетрагидрофуран, диоксан, смесь ди океан-вода, пиридин или эфир, при -50-100°С. Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или переводят в соли, используя различные кислоты, таки как соляная, фосфорная , бромистоводородна серная, молочная, винная или малеиновая. Пример 1. Гидрохлорид 3,5-дибро -4-окси- N -(цис-З-оксициклогексил)-бензиламина, 19 г N -(3,5-дибром-4-оксибензиляден)-цис 3-аминоциклогексанола, т.пл. 231 233 С (разл.), суспендируют в 0,5 л этанола и смешивают с 2 г боргидрида натрия, размешивают 1,5 час при комнатной темпе ратуре, добавляют 200 мл 2 н. едкого нат ра и отгоняют этанол в вакууме. Оставший ся раствор смешивают с хлористым аммонием, отсасывают кристаллический осадок, промывают его водой, растворяют в 10О м 2 н. соляной кислоты при нагревании, полу чают целевой продукт, который отсасывают и промывают ацетоном, т.пл. 216-218 С (разл.). Пример 2. 2,4-Дибром-5-окси- N (транс-4-оксициклогексил)-бензиламин. К 3,5 г N -(2,4-дибром-5-оксибензипиден)-транс-4-аминоциклогексанола в 70мл танола по каплям при перемешивании доавляют раствор 0,4 г боргвдрида натрия в мл воды, перемешивают 1 час, добавляют О мл 2 н. едкого натра и 30 мл воды, упаивают раствор примерно наполовину, смэшиают с насыш:енным раствором хлористого ммония, отсасывают осадок, суспендируют го в ацетоне, нагревают, подкисляют растором соляной кислоты в абсолютном этаное и выделяют гидрохлорид целевого продука, т. пл. 268-270°С (раэл.). 3. Аналогично примеру 2 Прим 2 (или 4)-окси-,М олучают 3-К 5- Т (транс-4-оксициклогексил) - бензиламины при осстановлении N 3- 1R i 5-Р 2(или ) -оксибензилиден -транс-4-аминоциклогеканолов боргидридом натрия. Свойства полученных соединений приведены в табл. 1. Пример 4. Как в примере 2, синтезируют 3- R, 5- R -2 (или 4)-окси- N -(цис-3-оксициклогексил)-бенз иламины 2(или восстановлением N 3-R 5R 4)-оксибензилиден -цис-3-аминоциклогексанолов. Свойства полученных соединений приведены в табл. 2. Пример 5. Гидрохлориды 2-бром-5-ОКСИ-, т.пл. 245-25О°С (разл.), 2,4-дибром-5-окси-, т.пл. 278-280 С (разл.), и 2,6-дибром-З-окси- N -(цис-3-оксициклогексил)-бензиламина, т.пл. 255-259 С (разл.), получают восстановлением N -(2-бром-5-оксибензилиден-, N -(2,4-дибром-5-оксибензилиден)- и N -(2,6-дибром-З-(оксибензилиден) -цис-3-аминоциклогексанолов аналогично примеру 2. Пример 6. Гидрохлорид 3-окси- N -(цис-3-оксициклогексил) -2,4,6-трибромбензиламина, т.пл. 228-229 С (разл.), получают при восстановлении N -(З-окси-2,4,6трибромбензилиден) -цис-3-амнноциклогексанола боргидридом натрия, как в примере 2. Пример 7. Гидрохлорид 3-окси- N -(транс-4-оксициклогексил) -2,4,6- трибромбензиламина, т.пл. 259-261°С (разл.), получают при восстановлении N -(З-окси-2, 4,6-трибромбензилиден )-транс-4-аминоциклогексанола боргидридом натрия аналогично примеру 2. Пример 8. N -(4-трет-Бутилциклогексил)-3,5-дибром-2-оксибензиламин. 2,8 г 3,5-дибром-2-оксибензиламнна и 1,6 г 4-трет-бутилдиклогексанона в 250мл толуола нагревают 4 час с обратным холодильником, охлаждают, растворяют в 25О мл метанола и при перемешивании добавляют порциями 2,8 г боргидрида натрия. Через 1час упаривают в вакууме досуха, встряхи вают остаток с 2 н. едким натром, отсасывают осадок, промывают его водой и кристаллизуют из метанола. Смесь изомеров раз деляют на колонне с силикагелем в системе хлороформ - уксусный эфир (2:1). Т.пл.цис -изомера и т.пл. транс-изомера 159-160 и 186-189°С (разл.) соответственно. Пример 9. Гидрохлорид 3,5-дибром-2-окси- М -(транс-4-оксициклогексил)-бензиламина, т.пл. 212-218 С (разл. получают из 3,5-дибром-2-оксибензиламина, 4-оксициклогексанона и боргидрида натрия аналогично примеру 8. Пример 10. Гидрохлориды 3,5-дибром-4-окси- К1 -(цис-3-оксициклогексил)-бензиламина, т.пл. 216-218 С (разл.), и 3,5-дибром-4-окси- N -(транс-3-оксициклогексил)-бензиламина, т пл. 215-215,5 иламина, 3-оксициклогексанона и боргидрида натрия, как в примере 8. Пример 11, 3,5-Дибром- N -(диокси-трет-бутил).-2-оксибензиламин. 7,3 г N -(3,5-дибром-2-оксибензилиден)-диске и-трет-бутиламина перемешиваю 2час с 1 г боргидрида натрия в 2ОО мл этанола, добавляют небольшое количество ацетона, подкисляют 2 н. соляной кислотой, упаривают до небольшого объема, подщелачи вают 2 н. раствором аммиака, отсасывают желтоватый осадок, растворяют в абсолютном этаноле, подкисляют раствором соляной кислоты в этаноле, добавляют эфир и выдел ют гидрохлорид целевого продукта, т.пл. 18 189°С. Пример 12, 3,5-Дибром-2-окси- К| -изопропилбензиламин. 16 г (3,5-дибром-2-оксибензилиден)-М -изопропиламина в 12О мл этанола смеши- вают с 2 г боргидрида натрия, перемешивают 3 час, фильтруют, добавляют 40 мл 2 н, едкого натра и 20О мл воды, упаривают при мерно наполовину, смешивают с насышенным раствором хлористого аммония, отсасывают осадок, тщательно промывают его водой.

растворяют в ацетоне, подкисляют раствором но примеру 11. соляной кислоты в этаноле и получают гидро195-190 Схлорид целевого продукта, т,пл (разл,). Пример 13. Гидрохлориды 3,5-дибром-, т.пл. 229-233 С (разд.), и 3,5-дихлор-4-окси- N -изопропилбензиламина, т.пл. 223-231 °С (разл.), получают при восстановлении N -(3,5-дибром- и N (3,5-дихлор-4-оксибензилиден) -изопропиламина боргидридом натрия аналогично примеру 11 Пример 14. Гидрохлорид 3,5-дихлор-2-окси- -трет-пентилбензиламина, т.пл. 211-213°С (разл.), получают восстановлением -(з,5-дихлор-2-оксибензилиден)-трет-пентиламина боргидридом натрия, как в примере 11. Пример 15. Гидрохлориды 3,5-дихлор-2-окси- N -(окси-, т. пл. 200 204,5 С (разл.), 3,5-дихлор-2-окси- N -(диокси-, т.пл. 184-188°С (разл.), иЗ,5-дихлор-2-окси- N -(триокси-трет-бутил)-бензиламина, т.пл. 172-176 С (разл.), получают при восстановлении N -(3,5-дихлор-2-оксибензилиден)-диокси- и N -(3,5-дихлор-2-оксибензилиден)-триэкси- -трет-бутиламина боргидридом натрия аналогично примеру 11 Пример 16, Гидрохлорид 5-бром-N -трет-бутил-2-оксибензиламина,, т.пл. 255-2580С (разл.), получают восстановлением N -(5-бром-2-оксибензкл1аден)-трет-бутиламина боргидридом натрия, как в примере 11. Пример 17. Гидрохлорид 3,5-дихлор- N -(диокси-трет-бутил)-4-окснбензиламин, т.пл. 166-169°С (разл.), получают при восстановлении N -(3,5-дихлор-4-оксибензилиден)-диЬкси-трет-бутиламина боргидридом натрия, как в примере 11. Пример 18. 3,5-Дибром-2-окс11- N-трет-пентилбензиламин, т.пл. 202206 С (разл.), получают восстановлением К -(3,5-дибром-2-оксибензилиден)-трет-пентиламина боргидридом натрия аналогичТаблица 1

Вещество плавится без разло Формула изобретения 1. Способ получения бенаиламинов общ формулы CHfK (Hal)x ОЯ где На Е - хлор или бром; R - водород, хлор или бром; Я2 - морфолинокарбонилметип, р ветвленный Cj-C -алкил, который может быть замешен 1-3 гидроксильными групп ми, или группа общей формулы Кг где Т оксигруппа или С -С -алкил я - 0,1 или 2; |1 и R - водород или вместе образую группу (СТ), в которой R - водород или низший С -С 2 -алкил; m - 1 или 2; R - водород; k. 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, ч соединение общей формулы (HalL OR где И К имеют выщеуказанные знаRO - группа CH :N-Rp или -CH.,-N -К . и« 2itf где - как выще указано; - циклогексилиден, который может быть замещен на оксигруппу или . -алкил, разветвленный -алкилиден или морфолинокарбонилметилиден;R q - водород или ацил, восстанавливают обычным способом,, например водородом в момент выделения или комплексным гидридом металла, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе при -50-100 С. Прио эитет по признакам: 23.10.72 при НаЕ - хлор или бром; Р - водород, хлор или бром; R ,j -группа общей формулы 9 Rj ls.fjfi Т J 2П j{5 Ку - водород; к - i; К СИ 1 -Rgj R - водород. О2.04.73 при ffg 2 o где - диклогексилиден, -который может быть замещен на оксигруппу или 5245 13 10 -алкил, разветвленный -алкилиден; или морфолинокарбонилметилиден; R - ацил. 26.04.73 при Rg- морфолинокарбонилме. тил; 1с - 2. 17.09.73 при R J - разветвленный Cj-C алкил, который может быть замещен 1-3 гидроксильнымн группами. . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Великобритании № 1052509, С О7 с 87/28, 1966.