Способ получения производных 2-(1Н)-хинолона или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D215/227 A61K31/4704 A61P9/04 C07D401/10 

ы

Изобретение относится к способу получения новых хиналоновых соединений - кардиостимуляторов, которые селективно увеличивают силу сокра- щений миокарда, но не влияют на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и плезны для лечения и -профилактики кадиологических заболеваний, в частно сфи сердечной недостаточности.

I Цель изобретения - получение BifK производных хинолона.

Пример 1. Получение 6-(1-им дазолил)-8-метил-2-(1Н)-хинолона.

Транс-1-Г4- н-(3-Этоксипропенами до)-3-метилфенш1 -имидазол (2,7 г) П9 частям добавляют при перемешивании в 98% мас.%-ную серную кислоту ( см ) при . После вьщержки в течение 24 ч при комнатной (20 С)

тфмпературе смесь осторожно выпиваю ни лед (200 г)-И полученный раствор псдшелочивают насьщенным раствором кг;рбоната натрия до рН 8, Полученну с спензию экстрагируют смесью мета- Htjji/хлороформ 1:4 по объему (7 х X 1200 см), экстракты объединяют, о езвоживают над MgSO, выпаривают в ;кууме и получают твердое вещество KttTOppe хроматографируют на силика- гфте (колонка фирмыМерк МК 60.9385 и |пользуя в качестве элюента смесь метанол/хлороформ 1:19 по объему. Соответствующие фракции собирают, впаривают и получают твердое белое в , которое подвергают рекристализации из смеси этилацетат/метанол получают 6-(1-имидазолил)-8-метил- 2(1Н)-хинолон, т, Ш1. 259-262°С (1,71 г).

Найдено, %: С 69,2; Н 4,9; N 18

C,,H,,N,0

Вычислено, %: С 69,3; Н 4,9; N 18,6.

Примеры 2-11. Следующие содинения получают по методу, описаннму в примере 1, из соответствующим образом замещенных транс-3-этоксипр пенамидов (или их гидрохлоридов в примерах 4 и 5) и в присутствии 98 мас.%-ной серной кислоты (табл. 1).

Пример 12. Получение 6-(2,4- диметилимидазол-1-ил)-8-метил-2-(1Н)- хинолона.

транс-1-Г4- К-(3-Этоксипропенами- 55 до) -3-метилфенил -2,4-диметилимида- зол (3,2 г) по частям добавляют при перемещнвании в 98 мас.%-ную сер-ную кислоту (15 см) при О С. После вы N 16,6.

держки в течение 24 ч при комнатной температуре (20°С) смесь осторожно выливают на лед (150 г) и полученный раствор подщелачивают до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют смесью метанол/хлороформ 1:9 (6 X 100 см), органические экстракты объединяют, обе-звоживают над MgSO вьтаривают в вакууме и получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси этилацетат/метанол и получают 6(2,4-диметилимидазол-1-ил)- 8-метил2-(1Н)-хинолон, т. пл. 322,5- (1,0 г). Найдено, %:

С 71,4; Н 6,1; N 16,7 Вычислено, %:С71,1;Н6,0;

C,ll,,N,0

Примеры13-17. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 12 из соответствующего транс-3-этоксипропенамида и 98 мас.%-ной серной кислоты (табл.2)

Пример 18. Получение 3,4-ди- гидро-8метил-6-(1,2,4-триазол-1-ил)- 2-(1Н)-хинолона.

Суспензию 6(1,2,4-тpиaзoл-1-ил)- 8-мeтил2-(1H)-xинoлoнa (пример 9) в- количестве 1,7 г в этаноле (450 см ) гидрогенизИРуют при 60 С и давлении 4,13 X 10 Па в присутствии ЮГ, пал- ладиевого на древесном угле катализатора (0,35 г) в течение 72 ч. Затем охлажденную смесь фильтруют через Solkafloc (торговая марка фильтрующего вещества на основе целлюлозы) и выпаривают в вакууме, в результате чего получают твердое вещество. Это вещество подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк, МК 60.9385, тор- . говая марка), используя в качестве элюента смесь хлороформ/метанол 49:1, затем соответствующие фракции собирают, выпаривают в вакууме, получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси зтилацетат/метанол и получают 3,4-дигидро-8-метил-(1,2,4- триазс1Л1-ил)-2-( 1Н)-хинолон, т. пл. 258-259°С (0,266 г). ,

Найдено, %: С 62,9; Н 5,2; N 24,4.

с«н

Вычислено, %: С 63,1; Н 5,3;

N 24,5.

Примеры 19-23. Следующие

соединения получают по методике, описанной в примере 18, путем гидрогенизации соответствующим образом замещенного хинолона в этаноле в присутствии палладиевого на древесном угле катализатора(табл. 3)

Пример 2Д. Получение 8-метил- 6-(2,4-диметил-5-нитроимидазол-1-ил)- 2-(1Н)-хинолона.

В перемешиваемый раствор 8-метил- 6-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-2-(1Н)- хинолона (0,5 г) в концентрированной серной кислоте (4 см ) при 0° добав ляют концентрированную азотную кислоту (1 см ). Смесь перемешивают в течение 1 ч, осторожно выливают на лед (100 г) и подщелачивают раствор до рН 8 с помощью твердого карбоната натрия. Полученную суспензию экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 см ), собирают органические фазы, обезйо- живают (MgS04), фильтруют, выпарива- ют и получают пену, которую растворяют со смесью этилацетат/простой этиловый эфир, и получают 8-метил- 6-(2,4-диметил-5-нитроимидазол-1-Ш1)- 2-(1Н)-хинолон, т. пл. 244-247 С (0,52 г).

Найдено, %: С 60,0; Н 4,8; N 19,3

C,sH,,N40,

Вычислено, %: С 60,4; Н 4,7; N 18,8.

-Пример 25. 3,4-Дигидро-8-ме- тш1-6-(2,4-диметил-5-нитроимидазол- 1-ил)-2-(1Н)-хинолона моногидрат, т. пл. 198-201 с, получают, как опи- carto в примере 24, путем нитрования соответствующего 3,4-дигидрохинолона.

Найдено, %: С 56,5; Н 5,2; N 18,1.

C ,yH,6N,0,

Вычислено, %: С 56,8} Н 5,4; N 17,7.

Пример 26. Получение 8-метил- 6-(5-амино-2,4-диметш1имидазол-1- ил)-2-(1Н)-хинолона дигидрохлорида 1/4 гидрата.

Суспензию 8-метш1-6-(2,4-диметш1- 5-нитроимидазол-1-ил)-2-(1Н)-хинолона (2,26 г) в этаноле (5б сь) гидроге- низируют при и давлении (4,13 к X 10 Па) в присутствии катализатора Ренея (0,2 г) в течение 3 ч. Охлажденную смесь затем фильтруют через .Solkafloc (торговая марка), выпаривают в вакууме и получают темное масло, которое затвердевает при перетирании со смесью изопропанол/этилацетат, в результате чего получают твердое вещество (2 г). Небольшое количество этого вещества растворяют в

с

д 5 0 5

0

5

0

5

0 5

этаноле, перетирают с дымящим хлористым водородом и получают после фильтрования 8-метил-6-(5-амийо-2,4- диметилимидаэол-1-ш1) -2-(1Н)-хинолон дигидрохлорид 1/4 гидрат, т. пл. 223°С.

Найдено, %: С 52,3; Н 5,2; N 16,1.

C,5H,gN4-2HCl-0,25 HjO

Вычислено, %: С 52,7; Н 5,4; 16,2.

Прим ер 27, Получение 8-Ме- тил-6-(5-бр он-2,4-диметилимидазол- 1-ил)-2-(1Н)-хинолона,

В перемешиваемую суспензию 8-ме- тил-6-(2,4-диметилимидазол-1-ил)- 2-(1Н)-хинолона (0,5 г) в хлороформе (10 см ) добавляют N-бромсукцинимид (NBS, 0,374 г) при комнатной температуре. Через 5 мин реакционную смесь выпаривают досуха и остаток хромато- графир тот на силикагеле (Мерк МК 60.9385, торговая марка), используя в качестве элюента смесь этилацетат/ метанап 10:1. Собирают и выпаривают соответствующие фракции и получают твердое вещество, которое при рекристаллизации из смеси этилацетат/метанол дает 8-метш1-6- (5-бром-2,4-диме- тилимидазол-1-ил)-2-(1Н)7хинолон, т. пл. 2734 (0,277 г).

Найдено. %: С 54.2: Н 4,2; N 12,7.

С,5Н,4КзВг

Вычислено, %: С 54,2; Н 4,3; N 12,7.

И р им е р 28. Получение 8-бром- 6- ( 5 4-диметилимидазол-1 -ил )-3,4-ди- гидро-2-(1Н)-хинапона.

В перемешиваемый раствор 6-(2,4- диметилимидазол-1-ил)-3,4-дигидро- 2-(1Н)-хинолона (0,2 г) в концентрированной серной кислоте (5 см ) доба- вляют бром (0,045 см ) и сульфат серебра (0,186 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, вливают ее в лед (20 г) и доводят рН смеси до 10 с помощью 5М ,водного раствора гидроокиси натрия, экстрагируют дихлормётаном (100 см ). Органический экстракт обезвоживают (MgSO), фильтруют, выпаривают в вакууме и получают твердое белое вещество. Это вещество рвкристаллизуют , из этилацетата и получают 8-бром- 6-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-3,Д-ди- гидро-2-(1Н)-хинолон (0,15 г), т. пл, 242 С.

Найдено, %: С 52,3; Н 4,4; N 12,8.

С,,Н,4ВгМзО

51А

Вычислено, % С 52,5; Н 4,4; N 13,1.

П р и м е р-29. 8-Метил-6-(5-нитро 4 метипимидазап-1-ил)-2-( 1Н)-хинолон «1/4 HjO, т. пл, 306-309 С, получают аналогично тому, как описано в примере 24, путем нитрования 8-метил-6-(4- м« Тилимидазол-1-йл)-2-(1Н)-хинолона (пример 6).

Найдено, %: С 58,3; Н 4,4; N 19,8.

C,4 n-N405

Вычислено, %: С 58,2; Н 4,4; N 19,4.

Пример 30, Получение 8-метил- 6(5-иод-2,4-диметилимидазол-1-ил)- 2(1Н)-хинолона«0,5 .

Монохлорид иода (0,406 г) добавляют при комнатной температуре в пере М(шиваемый раствор 8-метил-6-(2,4- диметилимидазол-1-ил)-2-(1Н)-хиноло- на (0,506 г) и ацетата натрия (0,328 г) в уксусной кислоте (10 см) 16 ч вьщержки летучие удаляют в вакууме и остаток разделяют в смеси 211 водного раствора карбоната натрия (.)0 см ) и дихлорметана (50 см) . В(дную фазу еще раз экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 см ), органические экстракты собирают, обезвожи- в,1ют (MgS04), фильтруют и выпаривают вI вакууме. Остаток хроматографируют нЬ двуокиси кремния ((Мерк, МК 60.9385 торговая марка), используя в качестве элюента этилацетат. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси э|гилацетат/метанол и получают целе- BJoe соединение, т. пл. 242-254 0 (0,38 г).

I Найдено, ,%: С 46,4; Н 3,7; N 11,0. I С,5Н„Ш,0.1/2 . Вычислено, %: С Н 3,9; N 10,8.

П р им е р 31. Получение 8-ме- тил-6-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-2- (1Н)-хинолона метанеульфоната, сопи.

Перемешиваемый раствор 8-метил-6- (2,4-диметилимидазол- 1-ил)-2-(1Н)-хинолона (365,7 г) в метаноле (914 см) при 60 С обрабатывают метансульфо- кислотой (141,9 г) в течение 5 мин. Добавляют этилацетат (3,3 л) и оставляют раствор остывать до комнатной температуры в течение 1 ч, после чего его охлаждают на льду в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промьшают этилацетатом (450 см), вы

0

5

А

5

0 5

0

5

0

5

116

су1Ш1вают в вакууме при и получают целевое соединение, т. пл. 282- 282°С.

Найдено, %: С 55,0; Н 5,6; N 12,2.

C,6H,,N,0

Вычислено, %: С 55,0; Н 5,5; NJ2,0.

При мер 32. Получение 8-метил- 6-(5-циано-2,4-диметилимидазол-1-ил)- 2-(1Н)-хинолона.1/4 .

Смесь 8-метил-6-(2,4-диметил-5- иодим1.щазол-1 -ил) -2- (1 Н) -хинолона (0., 1 г), 1щаномеди (0,047 г) и ацетата палладия (0,01 г) в Н-метил-2- пирролидоне (1 см) нагревают и перемешивают при в течение 3 ч. Охлажденную смесь вливают в водньм раствор аммиака (10 уд, вес 0,880) и дихлорметана (50 см ) и водную фазу снова экстрагируют дихлорметаном (2 X 50 см). Органические экстракты собирают, обезвоживают (MgSO) , фильтруют, вьтаривают в вакууме и остаток хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк МК 60.9385, торговая марка), используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 19:1. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают масло, которое кристаллизуется при растворении с простым диэтиловым эфиром, в результате получают целевое соединение, т. пл. 334-337 С (0,03 г).

Найдено, %: С 68,0; Н 5,1; N 20,1.

С,йН,4МзО

Вычислено, %: С 68,0; Н 5,3; N 19,8.

П р и м е р ы 33 и 34. По методике примера 32 с использованием в качестве исходных соединений 6-(2-метил-4- иодимидазол1-ил)- или 6-(4-метил-2- иодимидазол-1-ил)-В-метил-2-( 1Н )-хи- нолина, цианида меди (I) и ацетата палладия и N-мeтил-2-пиppoлидинa в качестве растворителя получены следующие вещества (табл. 4).

Пример 35. Получение 6-(2- иод-4-метилимидазол-1-ил)-8-метил- 2-(1Н)-хинолона.

Раствор н-бутиллития (2,94 см 1,43 М раствора в н-гексане) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 6-(4-метилимидазол-1-ил)-8-метил- 2-(1Н)-хинолона в количестве 0,45 г (пример 6) в тетрагидрофуране (25см ) при -70 С в азоте. Спустя один час добавляют иод и пол ениую смесь в течение 1,5 ч нагревают дс) комнатной

7|4

температуры. Затем прибавляют раствор хлористого аммония (5 см ) и смесь выливают в воду (20 см ). Водную смесь экстрагируют дихлорметаном (3 X 50 см), объединяют и высушенные (MgS04) органические экстракты испаряют в вакууме с получением остатка, который хроматографируют на окиси кремния (Мерк МК 60.9385, фирменное название). Вымыванием хлороформом с последующим объединением соответствующих фракций и их испарением получают твердое вещество, перекристаллизацией которого из этилацетата полу- чают 6-(2-иод-4-метилимидазол-1-ил)- 8-метил-2-(1Н)-хинолона, т. пл. (с разложением) 260 С (0,22 г).

Найдено, %: С 44,7; Н 3,6; N 10,6. С,дН,N,01 2/3

Вычислено, %: С 44,6; Н 3,5; N 11,1.

Пример 36. 6-(4-иод-2-метш1И- мидазол-1-ш1)-8-метил-2-(1Н)-хинолонч 1/3 , т. пл. 285-287 С, получен по методике примера 12 на основе транс-1- 4- Н-(3-этоксипропенамида)3 - 3-метилфенил -4-иод-2-метилимидазола в реакции с 98 мас.%-ной серной ки- слотой.

Найдено, %: С 45,3; Н 3,3; N 11,3.

С,Н, N,01-1/3

Вычислено, %: С 45,3; Н 3,4; N 11,3.

Получение. транс-1-С4- к-(3-Этоксипропеиамидо) г-3-метш1фе- нил имидазол.

транс-З-Этоксипропеноилхлорид (3,685 г) по каплям добавляют при

О С в перемешиваемый раствор 1-(4- амино-3-метилфенил)имидазол (4,325 г) в безводном пиридине (30 см), Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч, затем пиридин отгоняют в вакууме и остаток разделяют в смеси хлороформа (150 см) и насыщенного раствора карбоната натрия (20 см). Затем водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 50 см), экс- тракты собирают, обезвоживают (MgSO) выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк МК 60.9385), используя в качестве элюента смесь метанол/хлоро- форм 3:97 по объему. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают масло, которое прн перетирании со смесью этилацетат/простой диэтило18

вый эфир кристаллизуется, в результате чего целевое соединение, т. шт. 141-1444 (2,75 г) .

Найдено, %: С 69,0; Н 6,4; N 24,0.

С,Н7 NsOi .

Вычислено, %: С 69,3; Н 6,4; N 24,3.

Получения 2-11. Следующие- соединения получают аналогично, используя в качестве исходных соединений соответствующ 1м образом замещенные анилины.

OEl

Hei

N - О R Н

Использованные в приготовлениях 2, 3, 8 и 11 анилины представляют собой известные соединения. Полученные соединения описаны в табл. 5.

Эти интермедиаты очищают путем выпаривания пиридинового растворителя в вакууме с последующей хроматографией сырой хлористоводородной соли на двуокиси кремния.

Получение 12. 1-(4-Амино- 3-метилфенил)-имидазол.

Дигидрат хлористого олова (55,0 г по частям добавляют в перемешиваемую суспензию 1-(3-метил-4-нитрофенил)- имидазол (10,0 г) в безводном этаноле (100 см). Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 4 ч, затем охлаждают, подщелачивают до рН 8 с помощью 2,5 М водного раствора гидроокиси натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, разделяют в смеси хлороформа (100 см) и воды (50 см), затем йодный слой экстра- - гируют хлороформом (3 X 50 см ). Экстракты объединяют, обезвоясивают (MgS04), концентрир тот в вакууме, получают твердое соединение, которое рекристаллизуют из этилацетата и получают -(4-амино-3-метилфе1шл)ими- дазол, т. пл. 131-134°С (А,7 г).

Найдено, %:

C«,H«N3

Вьмислено, N 24,3.

Получения 13-18. Следующие соединения получают аналогично, используя в качестве исходных соединений соответствующим образо 1 за.ме- денные производное нитробензола и ди- хлорида олова.

С 69,0; Н 6,4; N 24,0, Z: С 69,3; Н 6,4;

Пе

: Используемый в получении 14 нитробензол представляет собой известное Q-оединение. Полученные нитробензолы фисаны в табл. 6.

I Соед,инение получают в виде смеси Q производным получения 15, Смесь разделяют с помощью хроматографии на двуокиси -кремния (Мерк МК 60.9385) используя в качестве элюента смесь хпороформ/метанол 49:1 по объему. Соответствующие фракции собирают, выпаривают в вакууме, подвергают рекристаллизации и получают чистый продукт.

j Получение 19. 6-Амино-8- 1 етил-2-(1Н) -хинолон, т. пл. 290°С (разложение), получают, как описано

в| примере 1, путем замыкания кольца TpaHC-N-(4-aMnHo-2-мeтилфeнил)-3-этoк- oипpoпeнaмидa, используя коицентри- Г ованную серную кислоту.

Найдено, %: С 56,7; Н 5,3; N 13,3.

С.л И

,

Вычислено, %: С 57,0; Н 5,2; N 13,3.

Указанньй пропенамид, т. пл. 14U- 142 С, получают с помощью дигидрата олова путем восстановления соответствующего 4-нитропроизводного соглас- но получению 12.

Найдено, %: С 64,8: Н 7,4; N 12,2. С,г 1б-гО,-1-/8 Вычи:лено, %: С 64,8; Н 7,3; ,N 12,6. i

4-Нитропроизводное, а именно транс- Н-(4-нитро-2-метилфенш1)-3-этокси(1

пропенамид, т. пл. 171-173 С, получают в результате реакции 2-метил- 4-нитроанилина с транс-3-этоксипро- еноил хлоридом в соответствии с методикой, описанной в получении

Найдено, %: С 57, 9; Н 5,8; N

.

Вычислено, %: С 57,6; N 11,2.

П о л у ч е Н и е 20, 4-нитрофенил)имидазол.

1. 11,3,

Н 5,6;

1-(3-Метил

Изобретение касается производных хинолина и, в частности, получения соединений общей формулы Hel и н где Bet - имидазолил, не- или моно-, или дизамещеиньй СН,, CFj или CN; R - водород, СН, или их фармацевтически приемлемых солей, которые селективно увеличивают силу сокращений мь окарда ц не влияют на частоту сердечных сокращений, что может быть использовано для лечения сердечной недостаточности. Цель - создание новых, более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией соответствующего этоксилированного ими- дазола в присутствии конц. с последукяцим вьделением целевого продукта в свободном виде или в виде .соли. Новые вещества активны в дозе 0,25 мг/кг при низкой токсичности

им и да ЗОЛ / 2 со 3

-jgQ диметилсрорпамид

Смесь 4-фтор-2-метилнитробензола (15,5 г), имидазола (6,8 г) и- карбоната натрия (11,1 г) нагревают при в течение 24 ч в диметилформа- itefle. Затем смесь концентрируют в ва- , остаток подкисляют до рН 1 с омощью 4 М соляной кислоты и полу- енный раствор экстрагируют хлорофор- loм (2 X 25 см) . Водную фазу подщелачивают до рН 10 с помощью 2,5 М раствора гидроокиси натрия и смесь экстрагируют хлороформом (3 х ЮОсм Органические экстракты обезвоживают (MgS04), выпаривают и получают 1-(3- метил-4-нитрофенил)имидазол, т. пл. 12-115 с (10,0 г).

Найдено, %: С 58,9; Н 4,4; N 20,7

С(оНч NjOi

Вьиислено, %: С 59,1; Н 4,5; .N20,7.

Получения 21-25. Следующие соединения получают аналогично, используя соответствующим образом замещенные фторнитробензолы, соответствующие гетероциклические соединения

3

|

N0.

СНз

и карбонат натрия в качестве исходных соединений (табл. 7).

Получение 26. Транс-1- 4- Гн-(3-Этоксипропенамидо)3 -Зтметилфе- нил|-2,4-диметилимидазол.

транс-3-Этоксипропеноилхлорид (4,56 г) по каплям добавляют при О С в перемешиваемый раствор 1-(4-амино- 3-метилфенил)-2,4-диметилимидазола (6,5 г) в безводном пиридине (40 см). Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем пиридин отгоняют в вакууме и остаток разделяют в смеси хлороформа (150см) и насыщенного водного раствора карбоната натрия (30 см). Затем водную фазу экстрагируют хлороформом (2 х X 100 см), органические экстракты объединяют, обезвоживают (MgSO), выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на двуокиси, кремния (Мерк МК 60.9385, торговая марка), используя в качествеэлюента смесь метанол/хлороформ 1:19 по объему. Соответствующие фракщ{и собирают, выпаривают и получают масло, которое кристаллизуется при перетирании его с простым диэтнловым эфиром, в результате чего получают це- левое соединение (6,3 г). Рекристаллизация небольшого количества соединения из этилацетата дает микрокристаллы, т, пл. 142,5-144,,

Найдено, %: С 68,5; Н 7,1; N 13,9

Вычислено, %: С 68,2; Н 7,1; N 14,0.

Получения 27-31. Следующие

соединения получают, как описано в получении 25, используя соответственно замещенный анилин (как гидрохлорид в получениях 27 и 29) и транс-3-эток- сипропеноилхлорид в качестве исходных соединений (табл. 8).

Получение32. 1-(4-Амино- 3-метилфенил)-2,4-диметнпимидазол.

Дигидрат хлористого олова (40,7 г) по частям добавляют в перемешиваемую суспензию 1-(3-метил-4-нитрофенил)- 2,4-диметилимидазола (8,3 г) в без- водно1|1 этаноле (100 см) . Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 4 ч затем охлаждают и подщелачивают до рН 8 с помощью 2,5 М водного раствора гидроокиси натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, разделяют в смеси хлороформа (500 см) и воды (50 см-) и водную фазу дополнительно экстрагируют хло- роформом (2 X 100 см). Органические экстракты объединяют, обезвоживают (MgS04), концентрируют в вакууме и получают твердое вещество (6,8 г), которое рекристаллизуют из этилаце- тата и получают 1-(4-амино-,3-метил- фенил)-2,4-диметилимидазол, т. пл. 92-9б С.

Получ ения 33-36. Следующие соединения получают, как описано в по лучении 32, используя соответствукнцим образом замещенное производное нитробензола и дигидрат хлористого олова как исходные соединения.

В получении 33 свободное основа- ние превращают в хлористоводородную соль путем осуществления реакции с хлористым водородом в простом диэтило вом эфире. Хлористоводородную соль используют (получение 28) на следую щей стадии (табл. 9).

Получение 37. 4-(4-амино- 3-метилфенил)-1,2,4-триазол.

o

5

0

0

c 5 0

5

Раствор 4-(,3-метил-4-нитрофенкл) 1,2,4-триазола (1,0 г) в уксусной кислоте (23 см) гидрогенизиоуют ппи 25°С и давлении 4,13 х 10 Па над катализатором Ренея (0,2 г) в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют через Sol- kafloc (торговая марка фильтрующего вещества на основе целлюлозы), растворитель выпаривают в вакууме и остаток разделяют в смеси хлороформа (100 см ) и водного раствора карбоната натрия (20 см ). Водную фазу снова экстрагируют хлороформом (3 х X 50 .см ) органические экстракты собирают, обезвоживают (MgS04), концентрируют и получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк МК 60.9385, торговая марка), используя в качестве элюента смесь метанол/этилацетат 1:9. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают твердое вещество, которое перекристаллизуют из смеси этилацетат/ гексан и получают 4-(4-амино-3-метил- фенил)- ,-2,4-триазап, т. пл. 152- (0,67 г).

Найдено, %: С 62,0; Н 5,6; N 31,8.

C,

Вычислено, %: С 62,1; -Н 5,7; N 32,2.

Получение 38. Следукнцее соединение, т. пл. 230 С, получают, как описано в предьиущем получении, используя 1-(3-метил-4-нитрофенил)- 4-трифторметилимидазап и катализатор енея/Нл в качестве исходных соединений, но вместо уксусной кислоты в качестве растворителя используют этанол. Полученный продукт превращают в хлористоводородную соль йутем реакции с хлористым водородом в простом диэтиловом эфире.

Эту хлористоводородную соль используют на следующей стадии (получение 27) .

Найдено. %: С 47,5; Н 4,1; N 15,2.

C,,H,oF,N,-HCl

Вычислено, %: С 47,6; Н 4,0;

N 15,1. I

Получение 39. 1-(3-Метил- 4-нитрофенил)-2,4-диметилимидазол.

Смесь 5-4 тор-2-нитротолуола (10,3 г), 2,4-диметилимидазола (6,36 г) и карбонат натрия (7,5 г) нагревают при перемещивании в диметил- формамиде (40 см) при 130 С в течение 40 ч. Затем охлажденную смесь концентрируют в вакууме, остаток

подкисляют до рН 10 с помощью 4 М соляной кмслоты, полученный раствор экстрагируют хлороформом (2 х 25 см). для удаления всех нейтральных соединений. Водные фазы собирают, подщелачивают до рН 10 с помощью 2,5 М piacTBopa, гидроокиси натрия и смесь э кстрагируют хлороформом (3 х 250 см) фганические экстракты объединяют, обезвоживают (MgSO) концентрируют в вакууме и получают твердое соединение, которое хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк МК 60.9385 торговая марка), используя в качест- 16 элюента смесь метанол/этилацетат 19. Соответствующие фракгдаи объединяют, выпаривают и получают твердое I ещество (8,4 г), которое перекри- сталлизовывают из этилацетата и полугают 1-(З-метил-А-нитрофенил)-2,4- jElимeтилимидaзoл, т. пл. 135,5-138 С.

Найдено, %: С 62,0; Н 5,7; N 17,9.

С,г11„НзО-1

Вычислено, %: С 62,3; Н 5,7;

18,2.

Получения 40-44. Следующие Соединения получают, как описано в получении 39,используя соответствующим рбразом замещенный фторнитробензол, Соответствующее гетероциклическое Соединение и карбонат натрия в качестве исходных материалов (табл, 10),

Получение 45, 4-(3-Метил- 4-нитрофенил)-1,2,4-триазол.

Смесь 5-амино-2-нитротолуола (2,0 г) диформилгидразина (1,3 г) нагревают в атмосфере азота в течение 1 ч при 200 С. Затем остаток ох- J aждaют и хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк МК 60.9385, торговая марка), используя в качестве элюента смесь метанол/дихлорматан Is 19. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают твердое соединение (1,03 г), которое перекристал- лизовьюают из этанола и получают 4- (3-метш1-4-нитр офенил)-1,2,4-триазол, т. пл. 208-210 С.

Найдено, %: С 52,8; Н 4,0; N 27,3.

CcjlleN O

Вычислено, С 52,9; Н 3,9;

N 27,4.

35

40

45

Пол у.ч е и и е 48. 1-(4-амино- 3-трифторметилфенил)2,4-диметш1имида3 ОЛ ..

Этанол (300 см) добавляют в 1-(4- нитро-3-трифторметилфенш1)-.2,4-диме- тилиьшдазол (29,Ог) и смесь гидрогени7 зируют при 50 С и давлении 3,23 х X 10 Па в присутствии 5% палладиевого катализатора на древесном угле (2 г) в течение 16 ч. Затем смесь фильтруют через Solkafloc (торговая марка), растворитель выпаривают в вакууме и получают бледно-желтое твердое соединение (25,8 г). Небольшое количество рекристаллизуют из смеси этилацетат/ гексан и получают 1-(4-амино-3-триф- 50 торметгшфенил)-2,4-диметилимидазол, т. пл. 126-7 с.

Найдено, %: С 56,5; Н 4,8; N 16,6. , .C.,

Вычислено %; С 56,5; Н 4,7;

Получение 46. 4-(4-Нитро- 55NJ6,5,,5.

3-трифторметилфенил)-1,2,4 триазол.Получение 49. 4-(4-Амино

Следующее соедине1ше, т, пл. 10.0С,3-трифторметилфенш1)-1,25.4-триазол. получают, как описано в предьщущемНайденоs

Получении, используя 4-нитро-З-триф-C9H7NjF

%; С 47,7; Н 3,2; N 24,9.

торметиланилин и 1,, 2-диформилгидра- зкн 3 качестве исходных соединений

N.

0

j 0

5

5

0

5

N0

2

СРз Найдено, %: С 41,9; Н 2,0;-N 21,7.

CqHjN FpOz

Вьиислено, %: С 41,6; Н 2,1;

N 22,2;.

П о л у ч е Н и е 47. 1-(3-Метил- 4-нитрофенил)тетразол.

1-(3-Метилфенил)тетразол (11,3 г) осторожно добавляют при 0°С в дымящую азотную кислоту (100 см) при перемешивании и затем.раствор нагревают на паровой бане в течение 5 мин. Охлажденный раствор выливают на лед (200г) и твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (100 см) и обезвоживают. После рекристаллизации из эти- ладетата получают 1-(3-метил-4-нитро- фенил)тетразолJ т. пл. 166-168 С (9,4 г).

Найдено, %: С 47,0; Н 3,4; N 34,5.

C,

Вьиислено, %; С 46,8; Н 3,4; ,2,,

1-(3-МетилфеНИЛ)тетразол представляет собой известное соединение.

Пол у.ч е и и е 48. 1-(4-амино- 3-трифторметилфенил)2,4-диметш1имида3 ОЛ ..

Этанол (300 см) добавляют в 1-(4- нитро-3-трифторметилфенш1)-.2,4-диме- тилиьшдазол (29,Ог) и смесь гидрогени7 зируют при 50 С и давлении 3,23 х X 10 Па в присутствии 5% палладиевого катализатора на древесном угле (2 г) в течение 16 ч. Затем смесь фильтруют через Solkafloc (торговая марка), растворитель выпаривают в вакууме и получают бледно-желтое твердое соединение (25,8 г). Небольшое количество рекристаллизуют из смеси этилацетат/ гексан и получают 1-(4-амино-3-триф- 0 торметгшфенил)-2,4-диметилимидазол, т. пл. 126-7 с.

Найдено, %: С 56,5; Н 4,8; N 16,6. , .C.,

Вычислено %; С 56,5; Н 4,7;

5NJ6,5,,5.

илфенш1)-1,25.4-триазол.

%; С 47,7; Н 3,2; N 24,9.

Вычислено, %: С 47,4; Н 3,1; ,N24,6.

Получение 50 (альтернатива получению 32). 1-(4-Ам1шо-3-метил- 3)енил)-2,4- диметилимидазол. .

Следующие соединения получают, как описано в получении 48, используя 1- (З-метил-4-нитрофенил)-2,4-диметш1- нмидазол в присутствии 5% палладиево- го на древесном угле катализатора Н в качестве исходных соединений и этанол как растворитель. Сырое твердое соединение при 78-82 с плавится. После рекристаллизации из толуола

получают 1-(4-амино 3-метилфенил)- 2,4-диметилимидазол, т. пл. 118-120 С

Найдено, %: С 71,0; Н 7,6; N20,8.

Ci, H,5N5

Вычислено, %: С 71,6; Н 7,5;

N 20,9.

П ол уч е ни е 51. 4-НитрО трифторметиланилин.

Раствор аммиака в воде (100 см , уд. вес. 0,88) добавляют в 3-три- фторметш1-4-нитрофторбензол (5 г) и смесь нагревают в запаянной трубке при 150 С в течение 2 ч. Раствор отгоняют в вакууме и получают твердое соединение желтого цвета. После ре- кристаллизации этого соединения из смеси гексан/этилацетат получают желтые кристаллы 4-нитро-З-трифтор- метиланилина, т. пл. 134 С (3,5 г).

Найдено, %: С 41,0; Н 2,4; N 13,5.

C HjNjF,

Вычислено, %: С 40,8; Н 2,4; ,6.:

3-Трифторметил-4-нитрофторбензол представляет-собой известное соеди- нение.

Получение 52. транс-1- 4- LN-(3-Этoкcипpoпeнaмидo)3 -3-метилфе- нил1-4-иод-2-метилимидазол, т. пл, 172-174 С, получают по методике полу- чения 1, используя в качестве исходных веществ 1-(4-амино-3-метилфенил)- 4-иод-2-метилимидазол и транс-3-эток- сипропеноилхлорид и в качестве растворителя безводный пиридин,

Найдено, %: С 46,8; Н 4,5; N 10,1.

,вН,Оа1. .

Вычислено, %:С46,7;Н4,4; N 10,2.

Получение 53. 1-(4-Амино- 3-метилфенил)-4-иод-2-метилимидазолi вьщеленньш и далее используемый в виде неочищенного масла, готовят по методике препаративного способа 12 с

применением в качестве исходных веществ 1-(З-метил-4-нитрофенил)-4- иод-2-метш1лимидазапа и дигидрата хлорида олова (II) и в качестве растворителя абсол(отного этанола.

Получение 54. 1-(3-Метил- 4-нитрофенш1)-4-ИОД-2-метилимидазол9 т. пл, 146-148 С, поп чают по методике препаративного способа 20 с использованием в качестве исходньк веществ 4-фтор-2-метилнитробензола, 4-иод- 2-метилимидазола и карбоната натрия и в качестве растворителя диметилфор- ма.мида.

Найдено, %: С 38,5; Н 3,1; N 12,4,

C,H,oN,OeI

Вычислено, %: С 38,5; Н 2,9; N 12,2.

Получение 55, 4-Иод-2-ме- тилимидазол.

Раствор н-тубнллития (86 см 1543М раствора в н-гексане) добавляют по каплям при -70 С в азоте к перемешиваемому раствору 4,5-дииод-2-метилими дазола (20,5 г) в тетрагидрофуране (300 см). Спустя 15 мин прибавляют воду (20 см) и смесь в течение 1 ч нагревают до комнатной температуры. Затем смесь испаряют в вакууме до небольшого объема, снова добавляют воду (50 см), добавлением 2М соляной кислоты доводят рН до 8, водный слой экстрагируют дихлорметаном (Эх 150 см) и объединенные и высушенные (MgSO)экстракты испаряют в вакууме с получением остатка, который хро- матографируют на окиси кремния (Мерк, фирменное название МК 60,9385), Вымывание этилацетатом с последующим объединением соответствующих фракций и их испарением получают 4-иод-2-ме- тилимидазол в виде твердого вещества (9 г), охарактеризованного спектрально и используемого без дальнейшей очистки.

Получение 56, 4,5-Дииод- 2-метилимидазал,

Раствор однохлористого иода (32,5 г) в дихлорметане (100 см) до- бавляют по каплям в течение 1,5 ч при -70°С в азоте к раствору 2-метилими- дазола (8,2 г) и триэтиламина (20,2 г в дихлорметане (200 см), Смесь перемешивают еще 30 мин, после чего выливают в воду (200 см). Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и пере- кристаллизовьтают из смеси этилацетат гексан с получением 4,5-дииод-2-метилимидазола (18,5 г), охарактеризо- BilHHoro спектральными методами и непосредственно используемого без дальнейшей очистки.

Проводят испытание следующих трех соединений:

(пример 2)

dJH

примеру 2 вызывает максимальное уменьшение интервала QA, состаапяющее примерно 15 м/с при дозе 0,5 мг/кг 2 (т.е. 0,25 доза ввода ИК-59,571), Аналогично этому соединение по примеру 12 вызывает максимальное уменьшение интервала QA, составляющее примерно 17 м/с при дозе 0,25 мг/кг (т.е.

to 0,125 доза ввода ИК-59,571). Соединение по примеру 33 эффективно в такой же степени.

Таким образом, полученные данные демонстрируют значительно более вы(поимер 12) - сокую активность предлагаемых соединений по сравнению с соединением ИК- : . 59,571 при оральном вводе в организм собак, не потерявших болевых ощущений. Это различие активности дейст .

20 ВИЯ при оральном вводе подтверждает значительное усовершенствование пред- лагаемьЕк соединений по сравнению с соединением, отвечающим европейскому патенту № 52016, при лечении сердеч25 ной недостаточности с застойными явлениями.

(пример 33)

Структурный аналог имеет формулу

этил

ЙК-59,571

Метод испытания.

45

Использовались четыре собаки. Представленные результаты являются средним Значением показателей, полученных для четырех собак. Известное соединение., пак показьтают. данные его фармакалоги-40 ::еской актив1 ости, проявляет наиболее фшьный инотропизм в условиях ин Витро (правое предсердие собаки). Как показывают эксперименты на соба- ках, не потерявших болевых ощущений, данное соединение проявляет незначительное инотропное действие или совсем его не проявляет после орального ввода дозой 2,0 мг/кг. Одновременно проводили испытание трех предлагаемых соединений, на тех же четьгрех со (5аках, не подвергнутых анестезированию, с использованием идентичньос методик испытания, но при вводе более низких доз этих соединений, которые в отличие от указанного вьш1е соединения показали значительную инотррп- йую активность даже при более низких дозах. Так, например, соединение по

50

55

0

5

5

0

0

5

Причем соединения относятся к ка- тегории малотоксичных. В частности, соединение по примеру 2 вводилось как в организм крыс, так и в организм мышей орально дозой 40 мг/кг и внут-° ривенно дозой 10 мг/кг, и животные хорошо переносили данный препарат, смертных случаев не обнаружено. Эти дозы превьш ают минимальную эффективную вводимую оральную дозу для собак соответственно в 640 и в 160 раз. При вводе указанного соединения, в организм крыс в течение 1 мес в виде единич- ньк дневных доз 1; 3 или 10 мг/кг никакихзначительных токсикологических эффектов не обнаруживалось. Кроме того, при вводе его в организм собак в течение 1 мес общими дневными дозами 0,25; 0,5 или 1,00 мг/кг никаких значительных токсикологических эффектов также не обнаруживалось.

Методика испытания.

Использовались четыре собаки породы ищ еек (самцы), не подвергнутые анестезированию, с нормальным кровяным давлением (Колония Пфайзер, весом 12-16 кг). Каждое животное предварительно подвергали хирургической операции для подготовки правой петли сонной артерии и для ввода двух подкожных титановых штифтов (располагающихся в дорсально-шейной и в дорсаль- но-поясничной областях). Пульс сонной

N k.N

СНз

250-260 (разложение)

-Н Свободное 69,4(69,3) 5,0(4,9) 18,9(18,6) основание

СНз

-СН, Свободное 70,3(70,3) 5,6(5,5) 17.2(17,6) основание, 295

б

N

-н НзС

N

jj Л:ЛТ -GH,

Свободное 69,4(69,3) 5,1(4,9) 18,3(18,6)

основание,

253

Свободное 69,8(70,3) 5,5(5,5) .17,4(17,6) основание.

R Н

Продолжение табл.1

Таблица 2

Ю

23

15

16

17

N,

f I

СНз

V

-СП, Свободное 59,6(59,0) 4,5(4,9) 22,5(22,9)

основание

1,0 HjO,

365-369 -СН, Свободное 56,2(55,9) 4,1(4,2) 29,8(29,7)

основание

0,5 Н,0,

267-268 -СН, Свободное 66,4(66,1) 5,6(5,6) 22,1(22,0)

основание,

273-276

19

20

21

22

23

IT

Чх-Nx

СНз

СНз

f

Цх Н.1

СНз

СНз

AxNv. 3

.СНз

-СН, Свободное 62,5(62,3) 5,1(5,3) 24,5(24,2)

основание

0,16 ,

334-336. -СН, Свободное 70,4(70,6) 6,7(6,7) 16,4(16,5)

основание,

260-262

-СН, Свободное 69,8(69,7) 6,3(6,3) 17,2(17,4) основание, 224-226

-СН, Свободное 69,3(69,7) 6,4(6,3) 17,4(17,4) основание, 233-235

-Н Свободное 67,1(67,2) 6,2(6,5) 16,7(16,8) основание 0,5

1433411

24 Продолжение табл.2

Таблица 3

N 0

R н

177-180

Таблица 4

0

13

14

15

16

17

18

СНз

N,

AxN- СНз

1

СНз

1 N

СНз

i.

-jj СНз

СНз

-СН, 0,25 H,j,0 69,4(69,1) 7,4(7,t) 22,3(22,0) 166

-Н Свободное 69,0(69,3) 6,4(6,4) 24,1(24,2) основание, 132

-CHj Свободное 70,5(70,6) 7,0(7,0) 22.,3(22,4) основание, 109-111, 5

-CHj Свободное 70,4(70,6) 7,0(7,0) 22,3(22,4) основание, 162-166

-СН, Свободное 61,9(62,1) 5,9(5,8) 32,1(32,2) основание,.

122-125

-Н Свободное 70,5(70,6) 7,1(7,0) 21,8(22,4) основание, 120

Продолжение табл.5

Таблицаб

Hel

Получение

t h

J3

ь

СНз .cHj Свободное 60,9(60,8) 5,1(5,1) 19,1(19,3) N rjоснование,

WN-Ч

135

, Свободное 61,0(60,8) 5,1(5,1) 19,6(19,3) .J N основание, СНз144-147

N

Vj -CH Сырое CBo- Нет данных NX.бодное

СНз

основание, твердое

IL.

-СН, Свободное 52,9(52,9) 3,9(3,9) 27,6(27,5)

Hv,

основание, 116-117

СНл

ir...jX 3 н Свободное 61,0(60,8) 5,2(5,1) 19,1(19,4)

L J основание,

,85

нег

27

28

29

CF,

1

I

.

:N

W N

-СНз Свободное 56,4(56,6) 4,9(4,8) 12,5(12,4) основание, 194

-СН, Свободное 66,3(66,4) 6,3(6,3) 15,3(15,5) основание,„

159-160

-СН, Свободное 61,8(61,8) 6,1(5,9) 20,9(20,6) основание, 207-209

Таблица 7

.

Таблица 8

ОЕ1

,.

к 0

R Н

30

31

I-СН, Свободное 57,2(57,1) 5,7(5,5) 25,4(25,6)

N N vоснование, 179-181

СНз тд

-CHj Свободное 62,6(62,5) 6,6(6,2) 18,2(18,2)

N И основание

IH0,5Н,0,

СНз152-153,5

Продолжение табл.8 i

Таблица 9

Hei

ira2

Hei

t

i1

CF3

К

ASX-Nк -А

гН

.

V

N

TkT 3 . снз- -СН, Свободное 46,6(48,7) 3,0(3,0) 15,5(15,5) основание,

147

-СНз Свободное 55,9(55,8) 4,6(4,8) 19,7(19,5)

основание

0,66

87-88 -СН, Свободное 56,6(56,9) 5,3(5,2) 23,8(24,1)

основание,

108-110

-СН, Свободное 46,5(46,8) 3,5(3,4) 34,4(34,2) основание, 107-110

-CFj Свободное 50,6(50,5) 3,6(3,5) 15,0(14,7) основание, 169-171

Таблица 10