Способ получения @ -нитроанилидов @ -защищенных аминокислот Советский патент 1983 года по МПК C07C103/50 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ннитроанилидов Ы защищенных аминокислот, которые применяются в качестве полупродуктов при получении хромофорных пептидных субстратов протеолитических ферментов и диагностических препаратов. Известен способ получения п-нитр анилида N-защищенного Ц -пролина конденсацией N-защищенного L-пролина с п-нитроанилином, в котором для активации карбоксильной группы используют хлорокись фосфора. Процесс ведут в абсолютном тетрагидрофуране при -15°С в присутствии триэтила мина. Выход около 50% flj . Однако этот способ имеет ограниченное применение, так как для других аминоки лот он неприменим из-за рацемизации Известен также способ получения п-нитроанилидов N-защищенных аминокислот конденсацией п-нитрофениловог эфира Ы-защивденной аминокислоты с п-нитроанилином в присутствии 2-окс пиридината натрия. Выход 73%. Недостатками этого способа является необходимость получения в качестве исходных реагентов активированного эфира и катализатора, что усложняет и удорожает процесс. Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения п-нитроанилидов N-защищенных аминокислот, по которому сначала N-защищенную ами.нокислоту активизируют с помощью ди клогексиякарбодиимида в тетрагидрофуране при 0°С, затем отфильтровыва ют дициклогексилмочевину, после чег полученный симметричный ангидрид N-защищенной аминокислоты подвергают взаимодействию с п-нитроанилином при . По окончании реакции раствор упаривают и из остатка кристаллизацией из эфира получают целевой продукт с выходом 69%ХУ Недостатками этог-о способа являю ся двухстадийность процесса и тот факт, что продуктивно используется менее половины взятой в реакцию N- защищенной аминокислоты. Целью изобретения является упрощ ние процесса. Цель достигается тем, что взаимо действие ЬР-защищенной аминокислоты п-нитроанилином осуществляют в одну стадию в присутствии пиридина иди-трет-бутилпирокарбоната в качестве активирующего карбоксильную группу соединения. . Отличительными признаками предлагаемогоспособа являются использова ние в качестве активизирующего кар- (йоксильную группу соединения ди-трет бутилпирокарбоната и проведение про цесса в одну стадию в присутствии пи ридина при комнатной температуре. При осуществлении конденсации с помощью ди-трет-бутилпирокарбоната (БОК2 0V в качестве промежуточного активированного соединения образуется смешанный ангидрид Незащищенной аминокислоты и трет-бутилового эфира угольной кислоты, который по мере образования реагирует с п-нитроанилином с образованием п-нитроанилида. Реакцию проводят в апротонных органических растворителях в присутствии пиридина при обычной температуре и давлении. Пиридин в этой реакции выполняет функцию основания и катализатора. В выбранных УСЛОВИЯХреакции реагирует с карбоксильной группой значительно быстрее, чем с п-нитроанилинЬм. Образующийся в результате реакции 7реТ -бутанол не реагирует ни с , ни со смешанным ангидридом. Благодаря этому практически единственным продуктом реакции является п-нитроанилид и процесс можно проводить без выделения смешанного ангидрида, т.е. сразу смешивая все компоненты ре.акции. Ди-трет -бутилпирокарбонат всегда используют в избытке по отношению к N-защищенной аминокислоте. В качестве растворителя обычно применяют бензол или смесь бензола с этилацетатом. Контроль за ходом реакции осуществляют по выделению двуокиси углерода и по ТСХ.п -Нитроанилид выделяют экстракционным методом с последующей кристаллизацией из под- ходящих растворителей. Выход целевого продукта 60-90%. Пример 1. t1 -Нитроанилид N-трет-бутилоксикарбонил-С-пролина. Раствор 1,3 г (6 ммоль) БОК-L-про лина, 0,4 мл пиридина,О,9 г п-нитроанилина и 1,5 мл (6,8 ммоль) . . в 10 мл бензола перемешивают при б ч и оставляют на ночь. Затем добавляют 0,5 мл BOKjO, перемешивают 2ч, смесь разбавляют 20 мл этилацетата, фильтруют, осадок на фильтре промывают этилацётатом. фильтрат промывают водой, 0,5 М H-SO.j водой, 1М , водой, рассолом, в.ысушивают .и упаривают в вакууме при 40°С. Остаток 1фисталлизуют ни эфира и получают 1, 8 г 89,9% целевого продукта, т.пл. 195-19бс. -54 (с 1,ДМФА). ТСХ ССИЛУФОЛ-УФ254 , четыреххлористый углерод-метилэтилкетон 3:2):Rf 0,45. Найдено,%; С 57,90; Н 6,50; N 12,41. C-t6H N,05 Вычислено,%: С 57,30; Н 6,31; N 12,52. г Пример 2. п-Нитроанилид № трет -бутилоксикарбонил-1-фенилалани .Из 0,8 г БОК-1-фенилаланина, 0,2 мл пиридина, 0,5 г п-нитроанили на и 1 мл в смеси 5 мл бензол и 3 мл этилацетата в условиях приме ра 1 получают 0,8 г (69%) целевого продукта,т.пл,16 8-169°С fэфир-петролейный эфир). Сы1-74 (с i, ДМФА) , Rf 0,7. Найдено,%: С 62,56; Н 5,80; N 11,12. . С 62,32; Н 6,01; Вычислено, %: N 10,90. Пример З.п -Нитроанилид трет -бутилоксикарбонилглицина. К смеси 1,75 г БОК-глицина, 0,7 пиридина, 1,4 г нитроанилина в 10 м бензола и5 мл этилацетата при пере мешивании добавляют BOKgO тремя пор циями по 1 мл через каждые 1,5 ч и перемешивают еще 2 ч, причем образуется кристаллический осадок. Его отфильтровьюают, промывают эфиром и после высушивания получают 1,8 г (61%) целевого продукта, т.пл.194195С. Rf 0,55. Найдено,%: С 53,10; Н 6,13; N 14,12 CH «17 N,q. Вычислено,%: С 52,87; Н 5,80; N 14,23. Пример 4.П -Ннтроанилид N-: бензилоксикарбонил-L-пролина. Раствор 1,2 г (4,85 ммоль) KB3-L пролина, 0,9 г нитроанилина/ 0,4 мл пиридина и 1,5 мл BOKgO в 6 мл этилеьцетата перемешивают при 16 ч. Смесь разбавляют этилацетатом до 30 мл, обрабатывают, как в примере 1 и после упаривания растворителя получают маслообразный остаток (1,8 г) который кристаллизуют из эфира. Получают 1,0 г (56%) кристаллического продукта, т.пл. 159-160°С. , ос -100 ( с 1,СНзОН) . Таким образом, предлагаемый способ получения п-нитроанилидов Nзащищенных аминокислот представляет собой простой в технологическом отношении процесс, осуществляемый в одну стадию и лишенный недостатков ;известных способов. Выделение целеп. вых продуктов отличается простотой . и качество их высокое без специальной очистки.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ n-НИТРОАНИЛИДОВ N-ЗАЩИЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ, . на основе N-защищенной аминокислоты и и.-нитроанилина с использованием активирующего карбоксильную группу соединения, отличающИйс я тем, что с целью упрощения про-цесса,взаимодействие N -зацищенной аминокислоты с и-нитроанилином осуществляют в одну стадию в присутствии пиридина иди-трет -бутилпирокарбоната в качестве активирующего карбо-ксильную группу соединения.