Способ получения производных декагидрохинолинола или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D215/02 A61K31/47 A61P9/06 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДЕКАГИДРОХИНОЛИНОЛА

1

Изобретен ие относится к способу получения новых соединений, а именной производных декагидрохинопина общей формулы ft

о-с-тянк

00

(1)

(CHiVX-Ar

где а) когда X кислород, R- водород и п равно 3, то Аг - фенил, Ц-- фтор, -хлор,-бром, -метил, 4-метокси-, -ацетил или -цианофенил; -ацетил-2-метоксифенил или нафтил;

б)когда X - кислород, R -СН-C HL , фенил, k - фтор или «-бромфенил, З-хлор- -метилфенил; п равно 3, то Аг -k фтор или «-бромфенип, или -ацетил-2-метоксифенил;

в)когда X - кислород, R-водород, п равно 2, то Аг --фтор или

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

4-бромфенил; 2-метокси или 2-цианофения; 2,6-дихлорфенил или нафтил;

г) когда X-S, R -водород, п равно 3, то Аг -4-фторфенил; или их солей, обладающих антиарит-. мическим и анестезирующим действием.

Известен способ получения соеди нений общей формулы

f

Ф

CHf-CH CHf- с -

и их солей, заключающийся 8 том, что -замещенный 4-окси-декагидрохинолин подвергают взаимодействию 20 с соединением формулы

к

й-сгде-.Х - S,0, С1, -фенилокси-, в инертном органическом растворителе при комнатной температуре с об разованием соответствующего сложного эфира, который далее конденсируют с первичным амином в среде инертного растворителя при комнатной температуре с образованием целевого продукта в форме свободного основания, который подвергают обработке кислотой с образованием соответствующей соли lj. Цель изобретения - способ получения новых соединений производных декагидрохинолинола, а также их солей обладающих антиаритмическим или анестезирующим действием. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы 1, а также их солей, который заключается в том что N-замещенный -окси-транс-декагидрохинолин общей формулы со lCHi). где п, X, Аг указаны выше, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с со динением общей формулы Cl-t-K, (и,) где R - хлор или фаноксирадиКал, с образованием соответствующего слож го эфира формулы о-с-к№г)-Х-Аг где п, X, R указаны выше, который конденсируют с аммиаком ил первичным амином формулы где R - указан выше, в инертном органическом растворите с образованием целевого продукта в форме свободного основания, которы подвергают обработке органической или неорганической кислотой с обра зованием соответствуюи 1ей соли. В качестве растворителя используют бензол, толуол, дихлорметан или их смесь. Пример. 1- 3-С -фтор-фенокси) -П0ОПИЛ J-4-oкcи-тpaнc-дeкaгидpoxинoлин (аксиальная форма) и его гидрохлорид. Раствор 12,5 г (0,08 моль) t-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальная форма) и 16,6 г (0,088 моль) 1-(3-хлор-пропокси) -t-фтор-бензола в 120 мл 1-бутанола подвергают дефлегмированию в течение 48 ч в присутствии 9 г кислого карбоната натрия. . Воду, образовавшуюся в результате реакции, отделяют азеотропной nei регонкой. После охлаждения выпавшие соли отфильтровывают, фильтр промывают небольшим количеством 1-бутанола и фильтрат выпаривают до получения сухого продукта. Остаток растворяют в 150 мл простого диэтилового эфира и полученный таким образом раствор подкисляют хлористоводородной кислотой . Водную фазу декантируют и подщелачивают добавлением гидроокиси натрия, дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток, полученный после выпаривания, перекристаллизуют на 75 мл гексана. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, фильтр промывают незначительным количеством гексана. Получают 18 г (фтор-фенокси)-пропилЗА-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальная форма) в форме свободного основания с выходом . Т.пл. . Полученное таким образом основание растворяют в 2-пропаноле и добавляют стехиометрическое количество газообразной хлористоводородной кислоты. После отделения растворителя остаток подвергают перекристаллизации из смеси, состоящей из этилацетата и метанола. Получают (А-фтор-фенокси)-пропил -4-окси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма) Т.пл. 1б7-170°С. Аналогичным способом получают следующие соединения: -Окси- -(3 фенокси-пропил -трансдекагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 17011 с. 1 З- ( -Бром-фенокси) -пропилЗ -окси-транс-декагидрохинолина гидро5хлорид (аксиальная форма), Т.пл. I82tl4. Cj-xhop-OeHOKCM)-пропил J-k -окси-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл, leyti c, -Окси-1- 3-( метокси-феноксй -пропил -транс-декагидрохинолинагидрохлорид,(аксиальная форма), .. Т.пл. 136Я°С. . ( -Циано-фенокси)-пропил J-«-окси-транс-декагидрохинолина гид ,рохлорид (аксиальная форма). Т.пл, I62tl°c. -Окси-1- 3-(1-нафтилокси 1пропил -транс-декагидрохинолина гидрохлори .(аксиальная форма). Т.пл. ISttl C. 4-Окси-1- 3- (2-нафтилокси)-пропил -транс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма), Т.пл. ,1 - Гз- ( -Ацетил-2-метокси-фенокси пропилЗ- -тронс-декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 170tl4. (Отор-фенилтио)-пропил - -окси-транс-декагидрохинолина гидро хлорид (аксиальная форма). Т.пл. . 1 (2-Циано-фенокси)-этил -тра -декагидрохинолина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. С. -Окси-1- 2-(1-нафтилокси)-зтил -транс-декагидрохинолина гидрохлори (аксиальная форма). Т.пл. С. -Окси-1- 2-(2-нефтилокси)-этил -транс-декагидрохинолина гидрохлорид (алксиальная форма).Т.пл.18811 1-ГЗ- (4-Фтор-фенокси)-пропил -окси-транс-декагидрохинолина гидрохлорид (экваториальная форма). Т.пл. (циклогексаи). П р и м е р 2. й-Карбамоилокси-1- З-С -фтор-фенокси)-пропилJ-тран -декагидрохинолин (аксиальная форма и его гидрохлорид. При 0-5°С растворяют 200 г фосгена в 1 л безводного толуола, при прибавляют раствор 278 г (0,9 моль) Т -С -фтор-фенокси)-про пил J-t-окси-транс-декагидрохинолина (аксиальная форма) в 1,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при 20-22°С в течение двух дней. Избыточное количество фосгена удаляют путем выдерживания реакционной смеси в течение 2-ч под вакуумом, получаемым с помощью водяного насоса при 20-25 С. 8 Полученную реакционную смесь охлаждают до 5 С и насыщают аммиаком. Далее смесь перемешивают в течение 8 ч и добавляют 1,2 л концентрированного раствора аммиака. Полученную смесь перемешивают еще 2А ч при комнатной температуре (21-2°С) и водную фазу декантируют. Растворитель органической фазы выпаривают и остаток переводят в пасту, помещая s 1 л гексана. Кристал- ; лы t-карбамоилокси -1 -j (-фтор-феНокси)-пропил «-транс-декагидрохиноли на (аксиальная форма) в форме своводного основания отфильтровывают. Т.пл. . Полученное основание сушат, растворяют в 2 л этилацетата и добавляют стехиометрическое количество газообразной хлористоводородной кислоты, растворенной в 2-пропаноле, Целевой гидрохлорид выпадает в осадок. Осадок отфильтровывают, а фильтр промыва19т ацетоном. После сушки полученный продукт перекристаллизуют из смеси этилацетата с метанолом в отношении.бй и вновь сушат. Получают 278,5 г 4-карбамоилокси-1-ГЗ-(-фтор-фенокси)-пропилJ транс-декагидрохинолин гидрохлорида (в аксиальной форме ) Выход 80% от теоретического, Т.пл. 238il c, Аналогичным способом получают следующие соединения: -Карбамоилокси-1-(3-фенокси-пропил)-транс-декангидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. С (смесь этилацетатметанол). t (-Бром-фенокси) -пропил , -карбамоилокси-транс-декагидрохинолйн гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл, (метанол). Л-Карбамоилокси-1- 3 С -хлор-фенокси)-пропилJ-Tране-декагидрохинолий гидрохлорид (аксиальная форма), Т.пл. (метанол). -Карбамоилокси-1- 3(-метил-фенокси)-пропил -транс-декагидрохйнолин гидрохлорид (аксиальная форма) Т.пл. (метанол). 4-Карбамоилокси-1- 3-( -метокси -фенокси) -пропилЗ-транс-декагидрохинопин гидрохяорид (аксиальная фор ма). Т.пл. 2kfft2°C (метанол). («-Ацетил-фенокси )-пропил}- -карбамоилокси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма ). Т.пл, 25 С (этилацетат/мет иол).

-Карбамоилокси-1- З С -циано-фен окси- -пропил -тране-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл, (метанол).

-Карбамоилокси- - 3 (1-нафтил- s )-пропил J-транс-декагидрохинолин гйдрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. (ацетон; .

,4-Карбамоилокси- 1.-f3 (2-нафтилокси)-пропилJ-транс-декагидрохинолин о гидрохлорид. Т.пл. свыше 2бОс (ацстон).

4-Карбамоилокси-1- 3 (2-нафтилокси)-пропилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). is Т.пл. свыше 2бО С (ацетон).

4-Карбамоилокси-1 З- (-фтор-фенилтио)-пропилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 215t1 C (этилацетат/метанол). 20

1- 3 (+-Фтор-фенокси)-пропил (N-метилкарбамоилокси)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальйая форма). Т.пл. 220il C (метанол).

k- (М-Этилкарбамоилокси)-1 (- 25 -фтор-фенокси)-пропилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. (ацетон).

- -Фтор-фенокси)-пропил -(Ы-н-пропилкарбамоилокси)-транс- зо -декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. с (ацетон).

k-(М-н-Бутилкарбамоилокси) (4-фтор-фенокси)-пропил -tpaHc-декагидрохинолин гидрохлорид -(аксиаальная форма). T.nji. ItOtl С (ацетон).

1 13 ( -фтор-фенокси)-пропил -,-(М-фенилкарбамоилокси)-транс-декагидрохинолин гидрохлорид , (аксиальная форма). Т.пл. 219-1 0 (этилацетат/метанол).

4- {(А-Бром-фенил)-карбамоилокси Г ,3-( -фтор-фенокси)-пропил J-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. (этилацетат),

- 3 Хлор-4-метил-фенил)-карбамоилоксиJ-1- 3-(-фтор-фенокси)-пропил J-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. t (этилацетат).

1-ГЗ-(-Лцетил-2-метокси-фенокси)-пропил}- -карбамоилокси-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма).Т.пл. 239il C этилацетат метанол).

(-Ацетил-2-метокси-феиокси -пропил)-k-(-бром-фенил)-карбамоилокси5-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (пксиальная форма).

Т.пл. (этилацетат/метаноя).

4-Карбамоилокси-1 - 2- (2,6-дихлор-фенокси)-этил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма), Т.пл. свыше 2бО°С (ацетон).

4-Карб змоилокси-1 -f 2- (2-циано-фенокси) этилJ-тpaнc-дeкaгидpoxинoлина гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 206t1°C (ацетон).

-Карбамоилокси-1- 2-(2-метокси-фенокси)-этилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид аксиальная форма). Т.пл. 226tlС (этилацетат/метанол).

4-Карбамоилокси-1 - 2- (4-фтор-фенокси)-этилJ-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. (этилацетат/метанол).

(4-Бром-фенокси)-этил -А-карбамоилокси-транс-декагидрохинолингидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. 250С (метанол).

-Карбамаилокси-1 ( 1 -нафтилoкcи)-этилJ-тpaнc-дeкaгидpoxинoлинa гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. (метанол/вода/этилацетат).

4-Карбамоилокси-1- 2-(2-нафтилокси)-этил J-транс-декагидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). Т.пл. более . (метанол/вода/этилацетат) .

-Карбамоилокси-1- 3-(-фтор-фенокси)-пропил -транс-декагидрохииолин гидрохлорид (экваториальная форма). Т.пл. 211±1с(этилацетат/метанол) .

-(-Бром-фенил)-карбамоилокси-1 3 (4-фтор--фенокси) -пропил -трансдекагидрохинолин гидрохлорид (экваториальная форма). Т.пл. С (этилацетат/метанол) . ;

(ЗХлор- -метил-фенил) -карбамоилокси -1-СЗ-(-фтор-,фенокси)-пропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид (экваториальная форма). Т.пл. С (этил/ацетат/метанол).

П р и м е р 3. -Карбамоилокси-1f3 ( фтор-фенокси) -пpoпилJ-тpaнcдекагидрохинолин метансульфонат (аксиальная форма).

К раствору г (0,0114 моль) 4-карбамоилокси-1- 3-С -фтор-фенокси)-пропил J-транс-дека гидрохинолина (аксиальная форма) в 30 мл ацетона, добавляют стехиометрическое количество метансульфокислоты, растворенной в 30 мл 2-пропанола.

Полученную таким образом реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта, воду отделяют с помощью нескольких азеотропных перего нок с толуолом. Маслообразный остаток растворяют в этилацетате и крис таллизуют. После фильтрации фильтр промывают этилацетатом. Получают 3 г -карбамоилокси-1- З-( фтор-фенокси)-пропил -тране декагидрохинолин метансульфоната (аксиальная форма). П р и- м е р , ( -Фтор-фенокси)-пропил J-t-OKCH-T ранс-декагидрохинолин (аксиальная форма). Смесь, состоящую из 12,5 г (о,08 моль) -окси-транс-декагидрохинолина (аксиальная форма), 19 г (о,082 моль) 1-(3-бром-пропилокси)-4-фтор-бензола и 9 г кислого карбоната натрия а 100 мл бутанола нагревают до температуры кипения в те чение iB ч с азеотропной отгонкой образовавшейся воды. Дальнейшие тех нологические условия идентичны указанным в примере }, Получают 18,5 г 1-Г3-(«-фтор-фен окси)-пропил 1-4-окси-транс-декагидрохинолина (в аксиальной форме) в форме свободного основания. Выход 7Ь% от теоретического. Т.пл, П р и м е р 5; t-Карбамоилокси-Т- з-( -фтор-фенокси)-пропил J-TpaH декэгидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма). 1,2 г (0,0075 моль) фенил формиата добавляют при перемешивании к раствору, состоящему из 1,5 г (0,005 моль) (-фтор-фенокси)-пропил}- -окси-транс-декагидрохинолина (в аксиальной форме) в 0,9 нл пиридина и 15 мл бензола, поддерживая температуру от О до . Перемешивание продолжают в течение k8 при комнатной температуре далее реакционную смесь выливают в водный .раствор карбоната натрия. После экстрагирования бензолом органическую фазу декантируют. Растворитель выпа ривают и остаток помещают в 10 мл . метанола, насыщенного аммиаком. Смесь оставляют на k8 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают и остаток растворяют а бензоле. Раствор промывают первый раз водой, далее разбавленным рас твором гидроокиси натрия и опять водой. Растворитель выпаривают и остаток по мещают в этилацетат. Последующие рабочие операции аналогичны указанным в примере 1. 8° Получают 1,2 г «-карбамоилоксй- -L ( -фтор-фенокси) -П1зопил J-транс-декагидрохинолин гидрохлорида (аксиальная форма). Т.пл, 23Bt1 c. Декагидрохинолиноловыё производные формулы 1, а также их соли обЛа- дают фармакологическими свойствами, что делает их пригодными для лечений сердечнойаритмии, обусловленной раЗ личным происхождением, и в особенности пригодными для лечения тех видов аритмии, которые были выз.ваны инфарктом миокарда. Эти соединения характеризуются также типическими анестезирующими свойствами. Соединения 1 и их соли входят в состав лекарственных препаратов npi годных для использования в качестве : локальных анестезирукхцих средств и при лечении сердечной аритмии различного происхождения. П р И м е р 6. бсоответствии с известными фармацевтическими методами получают мягкие желатиновые капсулы путем смещения следующих ингредиентов, мг: -Ка рбамрилокси-1- З-(-фтор-фенокси)-пропил -транс-декагидрохинолин гидрохлорид100Пшеничный крахмал ЗВ Тальк10 Коллоидная двуокись кремния6 При м ер 7. В соответствии с известными фармацевтическими метода ми, таблетки без покрытия, так же как и таблетки с покрытием получают путем гранулирования и таблетирования следующих ингредиентов, мг; а) Таблетки без покрытия t-Карбамоилокси-1- р-(й-фтор-фенокси)пpoпилj-тpaнc-дeкaгидрохинолин гидрохлорид (аксиальная форма Г1олочный сахар Поливинилпирролидон Ка рбокс име тилк ра хма л; натрия Стеарат магния в) Таблетки с покрытием Покрыть1е таблетки полумают с использованием указанного выше содержимого путем добавления следующих отделочных препаратов, мг: Катионный полиакрилат Полиэтиленгликоль бООО Тальк Оксипропилцеллюлоза Окись титана с) Энтерорастворимые таблетки с покрытием Желудочные покрытые таблетки по лучают из указанных выше покрытых таблеток путем добав;1ения желудочного покрытия, содержащего, мг: Ацетофталат целлюлозы 0Диэтилфталат10 П риме р7. В соответствии с известными фармацевтическими метод ми готовят растворы для инъекций, содержащие следующие ингредиенты, :мг: -Карбамоилокси-t7 3- -фтор-фенокси)- - . -пропил -транс-декагидрохинолинагидрохлорид Маннитол Дистиллированная вода, мл Декагидрохинолиноловые производ ные и их соли характеризуются знач тельными локальными анестезир ующим свойствами, приводящими к сердечн электрофизиологическим изменениям и ценным антиаритмическим эффектам Антиаритмические свойства демо стрируются с помощью теста Лоусон В этих тестах аритмия вызвана путем ингаляции хлороформа до тех пор, пока не прекращается дыхание 8 Для каждой дозы вещества, подвергаемого исследован 1Ю, использовались группы самок мышей, причем каждая группа состояла из 10 мышей; каждая весом около 20 г. Эти мыши подвергались связыванию в течение 18 ч перед испытанием. Группа из 10 мышей ис- . пользовалась в Ka4ecfBe контрольной. Доза соединения, подвергаемого исследованию, вначале вводилась внутрикишечно, за исключением контрольной группы, которая получала только растворитель, используемый с соединением, подвергаемым исследованию. Спустя 30 мин животные помещались в камеру конической формы с высокой концентрацией хлороформа, которая достигалась за счет использования сильно пропитанной прокладки. Животные извлекались после того, как они полностью находились в состоянии асфиксии (примерно спустя 2 мин), грудная клетка быстро рассекалась и наблюдался вентрикулярный ритм. Доза соединения, подвергаемого исследованиям, которая обеспечивала защиту от фибрилляции, далее определялась. Эта защитная доза была в АД в мг/кг живого веса.50 Состав и антиаритмические свойства декагидрохинолиноловых производных и их солей представлены в табл.1. Соединения, характеризуемые формулой 1, были использованы в форме фармацевтически пригодной присоединемной соли кислоты и в особенности в форме гидрохлорида в сравнении с лидокаином

(CHi j-:C-Ar

Таблица 1

i-Бром-фенил З-Хлор-4-метил-фенил

-||

- I |

120

11

||

30

Лидокаин Другие сравнительные испытания про едены при тех же самых условиях fs с несколькими соединениями, вк/вочая известные соединения 1, при единичных дозах, равных 100 мг/кг жиО С

3

о с

3

3

о с

о с о

3

ил3

с о с

3

Из данных табл. 2 видно, что замена карбонильной функции простой эфир - оксидной функцией в цепи, г присоединенной в 1-положении декагидрохинолинового кольца, значительно увеличивает антиаритмическую активность при внутрижелудомном вводе.

Среди предлагаемых соединений следукщие продукты характеризуются наилучшими потенциальными антиаритмическими свойствами:

35

Аксиальный 35 35 30

О О

Экваториальный 35

-карбамоилокси- (-фтор-фенокси)-пропил -транс-декагидрохинолин

(аксиальная форма), называемый далее соединением А; и k- З-хлор- -метил-фенил7-карбамоилокси J-1- 15-(-фтор-фенокси) -пропилЗ-транс-декагидрохинолин (экваториальная форма).

Эти производные существуют в форме свободного основания или фармаодевтически пригодной соли кислоты,такой как гидрохлорид или метансульфонат. вого веса, при внутрижелудочном ввоД Защитные свойства, достигнутые при эффекте аритмии в исследуемых дозах, приведены в табл.2. Т а б л и ц а 2 7 Соединение Л характеризуется зна чительной поливалентной антиаритмической активностью, которая проявляется как на аурикулярном, так и вентрикулярном уровнях в соответствии с различными типами сердечной аритмии, экспериментально вызванным Так, например, соединение А является активным при дозах от 1,0 до 2,5 мг/кг живого веса при внутривенном вводе собакам против вентрик лярной аритмии,вызванное эпинефином хлоридом бария или куабайном. Соединение А также обеспечивает защиту против веитрикулярной фибриляции, вызванной хлороформом или хлоридом кальция или против аурикулярной фибрилляции, вызванной ацетилхолином. Соединение А не является агентом способствующим снижению давления, т как его механизм действия не вызывается антиадренергическими свойствами и не является депрессантом миокардиальной сжимаемости Это не вызывает аритмии при токсичных дозах, так как доз, вызываю щая аритмию составляет 80,,9мг/к и летальная доза составляет 8,1-± J71 мг/кг живого веса при непрерывном внутривенном вводе анестезирующим собакам. Соединение А также не оказывает воздействия на мозговую деятельност и деятельность органов чувств так как изменяет моторную активность у мышей. В опытах по антиаритмии большинство предлагаемых соединений являются менее активными по сравнению с лидокаином спустя 30 мин после ввода, но продолжительность их воздействия является значительно большей. Процент защиты при внутрижелудочном вводе мышам дозы, равной 75 мг/кг живого веса соединения А или 75 мг/кг живого веса лидокаина приведен в табл.3. блица 3 8 Антиадренергические и седативные свойства. Опыты, проведенные с соединением А, показали, что доза 50 мг/кг живого веса, вводимая внутрижелудочно мышам за 30 мин до внутривенной инъекции эпинефина, в количестве 3 мг/кг живого веса, не обеспечила защиты против токсичного эффекта этого катехоламина. Внутрижелудочная доза,, равная 50 мг/кг живого веса соединения А, введенная мышам не вызывала депрессии смпонтанного движения спустя 30 мин. Эти результаты подтверждают, что соединение А не является ни седативным, ни антиадренергическим веществом в антиаритмических .дозах. Локальные анестезирующие свойства Эти свойства были продемонстрированы на морских свинках, с использованием методики Чанса (Chance) и Лобстейна (Lobsteln), кбторая заключалась в помещении кагГли раствора предлагаемого соединения и подвергаемого исследованиям в глаз животному и измерению времени после ввода, Kbf да роговая оболочка глаза закрывалась после того, как до нее дотрагивались. КоличествЬ, выраженное в процентах анестезированных животных, определялось как по отношению к дозе введенного соединения, так и к интервалу времени после ввода. Установлено, что раствор соединения А при концентрациях 0,1% обес печивает локальную анестезию у 58% животных спустя 5 мин после ввода, в то время как идентичная концентрация лидокаина спустя 5 мин после ввода обеспечивает локальную анестезию только у 26% морских свинок. Раствор лидокаина при концентрациях 0,5| защищает только 35%. животных спустя 15 мин после ввода, в то аремя как идентичная доза соединения А еще защищала 35 морских свинок спустя 30 мин после ввода. Зти результаты показывают, что соединение А является более активным по сравнению с лидокаином при использовании в качестве локального анестезирующего агента и характеризуется увеличенHbfM периодом действия.

Токсичность.

В тестах по определению острой токсичности используют соединение А на мышах и крысах. Путем внутривенного и внутрижелудочного вводов 50 летальная доза (LD) соединения А, т.е. доза, требуемая для умерщвления 50% животных, определена и составляет соответственно ,5 мг/кг

1 - 2,5

Собаки

Анестезированные собаки Для терапевтическго использования предлагаемого соединения оно должно нормально вводиться в форме фармацев тических или ветеринарных композиций .которые будут приготовлены в форме единичных дозировок, пригодных для требуемого типа ввода препарата. Так, фармацевтические или ветеринарные композиции могут быть приготовлены в форме единичной дозировки, пригодной для ввода через рот, например в форме покрытых или непокрытых таблеток, в виде твердых или мягких желатиновых капсул, упакованных порошков или дискретных количеств суспензии или сиропа. Композиций могут альтернативно принимать форму суппоритариев для ректального ввода, раствор или суспензию для перентерального ввода или в форме крема, линимента, лосьена или геля для ионического использования. Соединения 1 и их соли и в особенности соединение А представляет

живого веса и 750 мл/кг живого веса для мышей. У крыс летальная 50% доза составляет при внутривенном и внутрижелудочном вводе соответственно

7 мг/кг живого веса и более 2000 мг/кг живого веса.

По сравнению с соединением А лидокаин является более токсичным и 50 летальная доза для крыс составляет 12,5 мг/кг при внутривенном вводе и ЗбО мг/кг живого веса при внутрижелудочном вводе.

Кроме того, соединение А представляет собой хорошую границу безопасности между его эффективной антиаритмической дозой и его дозой, вызывающей судороги, как показано в табл. Ц.Т а б л и ц а

6-10

Чувствующие боль собаки собойценный источник субстанций, потенциально пригодных для лечения аритмии различного происхождения, например, при лечении аурикулярной фибрилляции в особенности парасимпатического происхождения. . Соединения t и их соли могут с успехом использоваться, например, при лечении послеинфарктной аритмии, для предотвращения внезапной смерти вследствие вентрикулярной фибрилляции, последовавшей после инфаркта миокарда. Соединения 1 и их соли могут быть использованы при амбулаторном лечении, в котором препараты, известные в настоящее вpeмя характеризуются крайне малой ценностью, либо вообще являются бесполезными. Таким образом, соединения 1 и их соли обладают антиаритмическими и .анестезирующими свойствами, позволяющими использовать их в медицине. 21 Формула изобретения 1. Способ получения производны декагидрохинолинола, общей формулы (г)у,- -Ау8где п, X и Аг указаны выше подвергают взаимодействию в инертном соедин органическом растворителе с нием общей формулы С1- -R в которой R представляет собой хлор или феноксирадикал, с образованием соединения общей формулы