Изобретение отно|сится к способу 9-амин про i3 водных получения новых формулы алхилфлуорвна общей К I «2 S где R1 - цианогруппа - водород, , феиила1кил или вместе апкил, га пиперидиногр соседним атомом азо па, которая может 6ijTb замещена C ал килом в положен и |i 2 и б, Ч и RS водород, или их солей. Данные соединения об дают биологической активностью и м гут бить эффективными при лечении в, особенно се сердечных расстройс дечной аритмии. . Известны производные 9-диапкила нопропил-9-оксифлуо зенов, оказываю щие успокаиваюпее Д1йствие l . соединения не Однако указанные мической актив обладают противоари ностью. Известен способ Получения произ водных 2-аминоиндан i путем взаимод ствия соответствуквд| го Н -фенил-2м натрия и соот -аминоиндана с амид 1мещенным амином ветствуквдим галоида :реде органичес Процесс проводят в кипении реакго растворителя при пион ной массы 2 . Цель изобретения - получение новых соединений на oi нове известного метода. Поставленная цел1 достигается описанным способом i олучения соедиI путем алкили нений общей формулы рованйя цианопроиз соответствупщего ы II , водного общей форму н 4i аминоалкилгалогенидом формулы 111 Ri TJ((Jl4)nX , значения R t указаны вьш X - хлор. Э-Аминоалкйлфлуофены используют полезными в качество противоаритмических агентов. Соединения по изобр тению подвергают биологическим испы таниям, измеряя проивоаритмическую активность. Одна из таких испытаний включает введение соединения с неиз вестной биологической активностью собакам с вызванной экспериментальн Затем наблюдают .сердечной ариткшей. как влияет соединен1|{е на аритмию, приведение к нормальному ритму синуса и, если йлияет, то как долго. В опыте по определению активности соединений одну или несколько нечистокровных собак любого пола анестезируют пентобарбиталом натрия. Иглой для инъекции Butterfly разме- , ра 23 через радиальную вену собаке вводят достаточное для наступления аритмии количество оуабаина. Собака находится под наблюдением в течение эксперимента со снятием электрокардиограммы. Через 30 мин после начала аритмии вводят соединение формулы I в дозе 200 мкг на кг веса тела собаки в минуту. Если нормальный рост синуса в течение 10 мин от начала введения: испытуеможо соединения не наблкщается, что исследуют с. помощью электрокардиограммы, дозу вводимого соединения увеличивают до 500 мкг на кг веса в минуту. Количество соединения, приведшее к нормальному ритму синуса, регистрируют в качестве лечебной дозы. По окончании введения испытуемого соединения сердце собаки проверяют с помощью электрокардиограмма. Продолжительность нормсшьного ритма регистрируют в минутах. Результаты определения противоаритмической активности приведены в таблице. Большинство соединений оценивают более чем один раз, как показано В колонке Число собак. Средняя Л€ чебная доза дается в милиграммах на килограмм веса животного. Среднюю продолжи ельность лечения или приведения в нормальное состояние регистрируют в минутах. Соединения формулы I , а также их сложноэфирные и кислотние ангьпоги (R -группа , где Кд водород или сшкил с 1-4 атомами углерода ) могут применяться для лечения кардиальной аритмии животных. Соединения эффективны в качестве протнвоаритмических агентов при введении в сердечнососудистую систему животного. Парэнтеральное введение осуществляют внутрибрюшинно, подкожно или внутривенно. Соединения могут Назначаться также орально в виде тг1блеток, капсул, эликсиров, сирюпов,, буккальных герметических препаратов. Амнноалкнлфлуорвны по изобретению обладают хорошей противоаритмической активностью как в терапевтическом например, при назначенни животным, стр адающим аритмией и нуждакжчимся в лечении, так и в профилактическом отношении {при назначении животным с подоэреванием на развитие аритмии, а также для за11шты от повторного возникновения аритмии). чЭ-Аминоалкняфлуорены могут назначаться страдаюгпим аритмией и нуждаюцимся в лечении, а также при подозрении .на аритмию и профилактическом лечении. Для тех, кто страдает арит лией с угрозой для жизни предпочтительным является парэнтеральное введение.Ора льное введение предпочтительно для профилактического лечения. В типичном случае доза составляет 0,05-25 мг/кг.Например, типичная оральная доза для лечения пациента, страдающего аритмией, составляет от 1 до 200 мг препарата аминосшкилфлуорена (например, 9-изопропиламинопропил-9-аминокарСотнилфлуорен предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как 1ИДрохлоридная соль) , от 1 до 4 раз в день в зависимости от особенностей конкретного пациента и его состояния. Флубрен можно назначать парэнтеральное например, в виде внут ривеннмх вливаний. Такие форки препарата приготавливают, растворяя примерно 500 мг названного соединения в подходящем разбавителе, например 1000 мл 5%-ной глюкозы. Полученные растворы В9ОДЯТ в количестве около 1 МП/мин пациенту, страдающему аритмией.
Пример 1. 9-(3-Диметилами. Нопропил)-9-Цианофлуорён.
К перемешиваемому раствору 2,6 гг1мида натрия в 200 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 30 МИН раствор 12,7 г 9-цианофлуорена в 300 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры.
К перемешиваемой при комнатной температуре реакционной смеси на протяжении часа по каплям добавляют раствор 14,2 г З-диметилгвдинопропилхлорида в 500 МП тетрагидрофурана. г После полного добавления реакционную C3«iecb снова нагревают до кипения и перем аивают в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 500 мл воды. Продукт экстрагируют в диэтиловый эфир, эфирные экстракты объединяют, промывают водой и суюат. После удаления раствснритвля упариванием при пониженном давлений после персегонки получают 2,3 г 9- 3-диметиламинопропил -9-«иги1рф 1уорйна ; т. кип. 195-201 С при .0,1 торр (0,1 №« рт.ст.).
.1 ..
Примеры 2-5. Следующие 9 аминоалкил-д-цианофлуорены п ри го тавливгтт пО: реакции 9-цианофлуорена с соотввтствуюввим аминоалкилгалогеиидсм аналогично примеру 1:
, 9-(3-п«перидинопропил)-9-цианофлуорен, т.кип. 200-208 С при 0,18 торр,
, 9-(3-диэтиламинопрооил)-9-цианофяуорен., т.кип.182-195 С при 0,18 торр;
9- 3-N-бензил-М-изопропиламинопропил)-9-цианофлуорен; т.кип.200-245°С , при О ,18 торр,J;,
9- (3-изопропиламинопропил)-9-цианофлуорен.
Пример 6. 2,6-Диметилпиперидино пропилЗ-9-цианофлуорен. А. 2,6- Диметил-1-(3-хлорпропил пиперидин}гидрохлорид.
2,6-Дйметилпиперидин (169,5 г
1,5 моль) вводят в реакцию в атмосфе. ре азота с З-бромпропанолом |il95 r, 1,4 моль) в 800 мл сухого тетрагидрофурана в качестве растворителя, получая 2,6-диметил-1-(3-оксипропил)
пиперидин. Данную жидкость (95,2 г, О,55 моль) затем хлорируют тионилхлоридом (178,5 г, 1,5 моль) с использованием хлороформа (1 л) в качестве растворителя и в присутствии-
газообразного НС1, получая целевой продукт в виде серых кристаллов (67,8 г) , т.пл. 169-171 0.
В. 9- 3-(2,6-Диметилпиперидино) пропилJ-9-цианофлуорен (19,1 г,
0,1 моль) и амид натрия (4,7 г,
0,12 моль) нагревают с обратным холо- дильником в сухом толуоле в 1 литровой трехгорлой колбе в течение 2 it. 2,6-диметил-1-(3-хлорпропил)пиперидин
(22,7 г, 0,12 моль) нагревакгг также в сухом толуоле, добавляют в колбу, смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, добавляют по каплям воду, выливают в ледяную воду и экстрагируют диэтиловым зфиром. После дальнейшей общепринятой обработки и перекристаллизации из Skelly В получают светло-коричневые кристаллы целевого продукта(22,2 гЬт.пл 78-81 С,
Пример 7. 9-{4-Изопропиламинопропил -9-цианофпуорен-гидрохлорид. А. 9- 3-хлорпропил)-9-цианофлуорен, 9-Дианофлуорен (19,1 г, 0,1 моль) и амид натрия (4,3 г, 0,11 моль) нагревают с обратньм холодильником в течение 2 ч в литровой колбе, используя толуол в качестве рах:творителя. Затем добавляют З-брюмпропнлхлорид (17;3 г, 0,11 моль) в толуоле и реак
ционную смесь нагревают с обратные холодильником в течение ночи. После обработки и перекристаллизации из этилацетата и Skelly В получают названное соединение в виде твердого
вещества, т.пл. 75-77 С.
В, 9-(4-1 зопропилакмнопропил)-9-цианофлуорен-гидрохлорид.
9-(3-хлорпропил)-9-цианофлуорен (б7,5 г) вводят в реакцию с изопро- пнламином (300 г) при в присутствии йодистого калия (4-г).Реакционную смесь концентрируют,добавляют в ледяную воду и подкисляют 6 н.соляной кислотой.После обычной обработки йолу-чают названное соединение в внде твердо
JTO вещества:т.пл. 183-186 С,выход .
Способ получения производных 9-аминоалкилфлуорена общей формулы где К 4 - цианогруппа, , и RJ- водород, С,-С -алкил, или С|-С -фенилалкил, или вместе с соседним атомом азота пиперидиногруппа, которая может быть заМеиена С -С -алкилом в положении 2 и 6; 5 водород, или их солей, отличающийся .тем, что соединение общей формулы И BI где R,} , R и Rj имеют указанные выше значения, алкнпируют амиНоалкилг О) галогенидом общей формулы , Т 3 to го где 1 I -, , пимеют значеК) ния, указанные atone, X - хлор. ф
