Способ получения серосодержащих производных изохинолина Советский патент 1982 года по МПК C07D217/00 A61K31/472 A61P11/08 A61P29/00 

3 Реакцию проводят преимущественно в среде органического растворителя в присутсвии основания. Производные изохинолина, имеющие солеобразующие группы, могут быть переведены в соли обычными способами путем взаимодействия с основаниями или кислотами. Полученные производные изохинолина общей формулы I могут быть вы.делены известными способами, например путем фильтрации, выпаривания растворителя, кристаллизации и экстракции. Они могут быть очищены путем перекристаллизации или солеобразования. Влияние соединений общей формулы I на биосинтез простагландина определяют известным способом. При проведении испытаний в качестве источника фермента используют гомогениза семенного пузыря овцы, а в качестве субстрата - арахидоновую кислоту. О превращении субстрата, связанного с поглощением кислорода, судят по нзменению концентрации растворенного кислорода (концентрацию кислорода определяют с помощью электрода Клар ка). В ходе опытов определяют концентрацию соединений общей формулы I (в Jчм/л), необходимую для увеличения поглощения кислорода на 50 и 100. Мочегонное действие соединений общей формулы I определяют на крысах. Мочеиспускание и выведение ионов Na и К определяют известным способом. Противовоспалительное дей ствие определяют на подошвенной оте ности крыс. Отечность вызывается с помощью карагенига. Торможение выра жается в %. Циклическое действие соединений общей формулы I, выражающееся в уве личении активности оксигеназы субстрат: арахидоновая кислота,приведено в таблице. Концентрация соединений общей формулы 1, необходимая для увеличения активности на 50 и 100 приведена в Д/ м/л. 9 Согласно исследованиям,выполненным на изолированной трахее морской свинки, указанные соединения оказывают расслабливающее действие. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теофиливетствии с примером Ц при расслабливании на 95-10 в 5 раз выше, чем теофилина. При дозировке 1 мкг/мл эффективность соединения в соответствии с примером 4 в 5 раз выше, чем. теофилина, однако эффективность соединения в соответствии с примером 3 в .. случае вдвое ниже, чем теофилина. Действие соединения в соответствии с примером k проявляется еще при дозировке 0,1 мкг/мл. По своему действию на подвздовшную кишку морской свинки предлагаеМые соединения являются антагонистами по сравнению с ацетилхолином и гистамином. При дозировке 50 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение на 6% по отношению к ацетилхолину. Действие соединения в соответствии с примером 9 такое же, как и теа|)илина, действие же соединения в соответствии с примером t в шесть раз выше. Максимальное торможение в случае теофилина 30% (при дозировке 200 мкг/мл), в случае же соединения в соответствии с примером k оно 100 1.при дозировке 50 мкг/мл}, асоединения в соответствии с примером 9-55%{при дозировке 100 мкг/мл), При дозировке 50 мкг/мл антагонист теофилин по отношению к гистамину вызывает торможение 18. Действие соединения в соответствии с примером 9 также как и теофилина, а соединения в соответствии с приме ром k в шесть раз выше. Максимальное торможение в случае теофилина 37 (при дозировке 200 мкг/млj, в случае соединения в соответствии с примером k оно ;раано ЛОО (при дозировке 50 мкг/мл), а в случае соединения в соответствии с примером 9 26% ( при дозировке 100 мкг/млЛ Действие предлагаемых соединений в качестве антагонистов серотонина испытывают на полосках дна желудка крыс. При дозировке 10 мкг/мл антагонист теофилин вызывает торможение 8, соединение в соответствии с примером 9 также 8, соединение в соответствии с примером 6-16, а соединение в соответствии с примером -80. П р и м е р 1. 0,Ц6 г натрия растворяют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этйлата натрия добавляют 1,5 г тиосалициловой кис лоты. Реакционную смесь кипятят и д бавл;яот к полученному раствору по каплям 3,1 г о -бром-1-цианометил-6,7 диметокси-3,-дигидроизохино- лина, растворенного в 100 мл абс. этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 0,5 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смешивают с водой (с добавлением нескольких капель 10%-ной гидроокиси натрия). Полученный раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. рН фильтрата устанавли вают с помощью концентр1 рованной соляной кислоты равным Ц. В результате получают 1,6 г (2-карбоксифенил -меркапто-6,7-диметокси-3,-дигидро-1-изохинолил-а цетонитрила. Т.пл. (после перекристаллизации из смеси диметилформамида и воды, взятых в .соотношении 1:1) Мол.вес. 382,43. РассчитаноД: С 62,81; Н , N 7,33. Найдено,°й: С 63,03; Н ,85; N 7,05. П р и м е р 2. Таким же способом как и в случае примера 1, используя в качестве исходных соединений 1,8 1-хлорметил-изохинолина и 1,5 г 9 . тиосалици ювой кислоты, получают 1,1 г $-(1-изохинолилметил)-2-меркаптобензойной кислоты. Т.пл.170l72 C (после перекристаллизации из изoпpoпaнoлaj. Мол.вес 295,35. Рассчитано,: S 10,86. 17 И °2.5 ,Найдено,%:$ 10,50. Примерз. О,«6 г натрия растворяют в 50 мл абс. этанола и к полученному раствору этйлата натрия добавляют 1,1 г тиофенола. Реакционную смесь кипятят и добавляют к ней раствор 3,1 г о -бром-1-цианометил-6,7-Диметокси-3,А-дигидроизохинолин. в 100 мл абс. этанола. Реакционную смесь кипятят в течение еще k-6 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл абс.этанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют. После охлаждения из фильтрата выпадает 2,6 г кристаллического осадка oi-фенилмеркапто- 6,7-диметокси-3, -дигидро-1-изохинолил-ацетонитрила. Т.пл. 160-161 С (после перекристаллизации из абс.этанола. Мол. вес. 338,42. РассчитаноД: С 67,3; Н 5,36; N 8,28; S 9,8. Q/P HYgN. Найдено,%: С 66,83; Н 5, N 8,39; S 9,39. П р и м е р 4. Таким же способом, как в примере 3, используя в качестве исходных соединений ,k г cL -бром-1 -циано-метил-6,7-Диэтокси-З, t-дигидро-1-изохинолина и 1,1 г тиофенола получают 2,А г о -фенилмеркапто-6,7-диэтокси-3, «-дигидро-1 -изохинолилацетонитрила. Т.пл. 118-П9с (после перекристаллизации из абс. этанола. Мол. вес. 366,7. Рассчитано, %: С 66,82; Н 6,05; N 7,65; S 8,75 .fUNzOiS Найдено, С 66,81; Н 6,51; N 7, S 8,62. Формула изобретения 1. Способ получения серусодержащих производных изохинолина общей формулы 1 г R- :н-S7 9368 в которой R, независимо один от друтого, означают водород или С коксигруппу; водород или цианогруппа; R - незамещенный или замещенный га-j логеном или карбоксигруппой фенил, а пунктирная линия означает дополнительную С-С-связь или водород в 3, 4-положениях кольца, отличающ и и с я тем, что проводят реакциюtff между производным изохинолина общей формулы -рг К-СН-На (II) 9- 8 в которой R, R имеют вышеуказаннь1ё значения, Hal означает галоген с тиолом общей формулы R - SH в которой . R имеет вышеуказанные значения, с выделением целевого продукта. 2. Способ поп,1,отлимаюЩ; и и с я тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя в присутствии основания. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Заявка Японии № 7б325б9, «Л- 2is) - 16 (16).