Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D513/04 C07D277/60 C07D217/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЮИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛОИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

изобретение относится к способу полупения новых производных шазолоизохинолина или их сол, которые MoiyT найти применение в качестве биологически активных соединений.

Наиболее распространенными методами получения тиаэолыюго кольца является взаимодействие сХГалоидкарбонильного соединения с тиоамидами или солямк.родоиистоводородной кислоты. Аналогично проИзводнь1е тиазола получают взаимодействием о-галоидкислот, их солей или зфиров с тиоамидами, тиомочевииами, с солями дитиокарбаминовых кислот (t .

Целью иэобретеиия является получение HOBBDJ производных тиазолоизохииолина, обладающих &1ол6п1ческой активностью. Цель достигается описьшаемым способом получения производных тиазолоизохииолииа о&мей формулы

HIгде RI - водороДа ОКСИ-, алкокси- или аралкоксигруппа,

Rj - водород, ОКСИ-, алкокси- или аралкоксигруппа

Яз - водород, арил, алкил, нитро, карбоксил, карбоксиамидогруппа, цианогруппа, А - означает группу - § - fV -

И

У

где У - кислород, сера или группа . где R4 - водород, алкил, арил, ащш, алкнлсульфония или арилсульфонил, или их соли.

Оюсоб заключается в том, что изохинолины общей формулы II

HIВл С :Х

20

Лз-СН Х

25

rtjp.Rj, Rj и РЗ имеют указанные выше значения,

X- водород, галоген, меркаптогруппа,

или их соли подвергают взаимодействию спроизводньийи угольной кислоты формулы lit

II. Y

где У и Z вместе образуют SN или У-кислород, сера,

Z - галогеи, водород, -OR или SR-группа, где Я - низший алкил, причем хотя бы один из компонентов реакции является серосодержащим, в среде инертного растворителя при 0-120°С с после :о ющим вьщелением целевого продукта в свобод-, ном виде или в,виде соли.

Соединения формулы I могут бьггь представлены двумя изомерными формулами

.7 8,

1а

ТВ

Как видно из приведенных формул, новые соединения состоят из двух конденсированных гетероциклрв. Соответствующие структуре Та 3, 4 дигидро - 1, 3 - тиазоло (4,3-а) изохинохшны содержат 1,3-тИазольное кольцо, конденсированное с изохинолиновым кольцом.

; Соответствующие структуре I в 2Н, 4Н - (1,2)- тиазоло (3, 2-а) изохинолины содержат 1, 2 тиазольное кольцо, конденсированое с изохинолиHOBbuti кольцом.

Исходные изохинолины формулы II могут находиться в двух таутомерных формах.

В качестве производных угольной кислоты используют роданиды, гало генциан, сложный эфир монатиоугояьной кислоты, тиокарбамиды, ксантагенаты, цианамиды или ацилизотиоцианаты.

Если соединение формулы II (когда X - галоген) подвергают взаимодействию с серосодержащям и способным к образованию аниона производным угольной кислоты, то получают соединение общей формулы 1а, Производное угольнсй кислоты в этом случае используют в виде солей щелочных, щелочно-земельных металлов и солеи аммония. Так, например, применяют роданиды, ксантагенаты, соли полусложного эфира монотиоугольной кислоты.

Реакцию проводят в органических растворителях таких, как отирт, формамид, а также в апротонных растворителях таких, как диметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты.

Лакцию проводят при температуре кипения растворителя, если он кипит ниже 100°С.

При использовании высококипящего растворителя реакцию проводят при 80-120°С.

Если соединение формулы II (когда X - меркаптогруппа) подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты такими, как галогенциан, ацилцианамид, фосген, тиофосген, сложньш эфир хлормуравьиной кислоты или сложный зфир хлортиомуравьиной кислоты, то получают соединение структурной формулы I а.

В этом случае реакцию проводят в водной щелочной среде, однако, если производное угольной кислоты гидролизуется и поэтому делает невозможной работу в водно-щелочной среде, то реакЦию проводят в интенсивно перемешиваемой двухфазной системе.

В качестве несмещиваемыхся с водой растворителей используют углеводородь, хлорированные органические растворители.

В некоторых случаях используют апротонные

органические растворители, такие как диметилформамид.

Для получения солей соединений формулы, могут быть использованы следующие кислоты: соляная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, родановая, протионовая, молочная, яблочная, лимонная, янтарная, малеиновая, фумаровая, зтандисульфоновая, бензойная, салициловая, аспаргиновая или многофункциональные кислоты для получения кислых солей.

Пример 1.0,7 г роданида калия растворяют в 20 мл кипящего безводного спирта и к кипящему раствору в тече1ше получаса добавляют 0,9 г 1 хлорметил - 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дигидроизохинолингидро5О1орида. Реакционую смесь в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель вьтаривают и к остажу добавляют воду. Получают 0,9 г 3 - имидо - 8,9 - диметокси - 3, 4, 5,

6- тетрагидро - (1, 3) - тиазоло - (4, 3 - а)изохинолинроданида. Продукт, перекристаллизованный из 96%-ного этанола, плавится при 220°С.

Вычислено,%: С 52,28; Н4,70; N13,07; S 19,96.

7Анализ С,4Н15Мз5202 (мол. вес 321,42).

Найдено,%: С 51,88; Н 4,68; N13,13; S 19,67j

1 г указанной соли растворяют в 20 мл кипящей воды и подщелачивают ip %-ным раствором гидроокиси натрия. После охлаждения выкристаллизовывается 0,8 г 3 - имино - 8,9 - диметокси -3,4,5,6 -.тетрагидро - (1,3) - тиазоло (4, 3- а) изохинолина

Целевой продукт, перекристаллизованный из смеси бензина с бензолом, плавится .

Вычислено,%; С 59,52; Н 5,38; N10,68; S 12,22.

Анализ С, 3Н14N2O2 S (мол. вес. 262,32).

Найдено, %: С 59,50; Н 5,12; N 10,66; S 11,93.

0,5 г соли растворяют в смеет 10 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты при нагревании и раствор фильтруют горячим. При охлаждении выкристаллизовьшается 0,5 г 3 - амино - 8,9- диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1,3) тиазоло(4, 3 - а) изохинолингидрохлорида. Целевой продукт, перекристаллизованный из спирта, плавится при 272-275° С. . .

Вычислено,%: С 52,29; Н 6,06; N9,38; 510,73; СП 1,87.

Анализе, ,Н, 5N,O,SCI (мол.вес 298,79).

Найдено,%: С52,11; Н5,16; Ы9,65; 510,70; С1 11,60.

П р и м е р2. Бромирование и роданидная реакция 1 цианометилен - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро 6, 7 - диметоксиизохинолина проводится в один прием.

Реакционный сосуд с мецилкой, емкостью 2л, оборудован холодильником, капельной воронкой и термометром. Вколбу загружают

57,5 г (0,25 моля) 1 - цианометилен - 1,2,3,4тетрагидро - 6, 7 - диметоксиизохинолина, 21,5 г (0,255 моля) гищ)окарбоната натрия и 375 мл метанола. Смесь нагревают, до кипения при перемешивании и затем к охлажденному до 60 С в течение 20 мин раствору добавляют 40 г (0,25 моля) брома. Во время добавлеш1я бромааыделяется двуокись углерода. После д;обавлеш1я брома раствор нагревают до кипения и добавляют 40 г (около 0,4 моля) роданида калия и 300 мл метанола Бремеино осветляется мутный раствор и осаждается слабый объемный осадок. Смесь кипятят еще в течение 1,5 ч и на Ю-15 ч оставляют в холодном шкафу. Затем отфильтровывают, осадок суспендируют в 500 мл воды и раствор подщелачивают 20 мл 1 Н, раствора гидроокиси натрия. Осадок отфнльтровьюают, промывают водой 3 ШООмп. Получают 62,3 г (86,8%) 1 - циано 3 ишно 3,4, 5,6- тетрагадро 8,9- диметокси (1,13) тиазоло.

(4, 3 - а) изохинолина, который плавится при 229-230°С (сразложением).

П р и м е р 3. 4,0 г родаиида калия растворяют в 200 мл кипящего безводного спирта и к кипящему раствору в течение 30 мин добавляют 8,0 г 1 - (а 6ром) циаиометилен - 6,7 диметокси - 1,2, 3,4 тетрагидро - 1 - изохинолина. В течеиие дальнейших 4ч раствор кипятят с обратным холодильником, затем растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют воду. Выкристаллизовывается 7,1 г Ь

-циано - 3 - имиио - 3,4, 5, 6 - тетрагидро 8, 9 диметокси - (1,3) - тиазоло (4, За) изохинолина.

Температура плавления целевого продукта, пере-кристаллизованного из бутанола, составляет 236°С.

Вычислено,%: С 58,52; Н4,63; N14,63; 511,16.

Анализ Ci4Hi3N3025 (мол. вес 287,33). Найдено,%: С58,20; Н4,45; N14,64; 511,16. П р И м е р 4. 2,0 г 5 - (а - циано - а 6, 7 диметокси - 3, 4 - дигидро - 1 - изохиколин) метилизотиуронийбромида, который может быть получен из 1 - (а - бром) - цианометилен - 6, 7 диметокси - 1, 2, 3, 4 тетрагидро - 1 - изохинолина с тиокарбамидом (т.пл. 187°С с разложением), растворяют в 20 МП кипящего 50%-ного спирта и в течение .15 мин кипятят с обратным холодильником. Затем 0,5 г бромистого циана добавляют в 5 мл спирта и смесь кипятят еще 30 мин. После этого растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют воду. Получают 1,35 г продукта, идентичного продукту, описанному в примере 2.

Пример 5. 150 г роданида калия растворяют в 5 мл кипящего безводного спирта и к раствору добавляют 380 мг 1 - (а - бром) - цианометилен - 6, 7 - дизтокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 1 изохииолина. Смесь в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником и затем вьшаривают досуха. К осадку добавляют воду. Получают 220 мг 1 - циако. - 3 - имино - 8,9 - диэтокси - 3, 4, 5,6 - тетрагидро -(1, 3) - тиазоло (4, 3 - д) изохинолина, который плавится при 180-182°С с разложением после iiepeК1жсталлизащш из бутанола.

Вычислено;%; С 60,93;- Н 5,43; N 13,32; 510,17. .::-.-:

Атлиз,,71у.з023. (мол.вес. 315,19). Найдено,%: С 60,92; Н 5,49; N 13,18; S 10,00. Пример 6. 0,75 г монотиоуглекислота - О .-сложный этиловый зфир-соль калия (соль Бендера) растворяют в 15 мл кипящего безводного спирта. К кипящему раствору добавляют 1,55 г 1 - (а -бром) - цианометилен - 6,7 - диметокси - 1, 2, 3,4 -тетрагидро - 1 - изохинолина. Смесь кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником, затем отгоняют растворитель, а к остатку добавляют воду. Получают 1,0 г 1 - циано - 8,9 - диметокси-3, 4, 5, 6 тетрагидро (1,3) тиаэоло (4, 3 в) изохинолии 3 ои, который после перекриствлли|зации из бутанола плавится при 205-207°С. Вьщелеио,%: С58,32; Н4,19; N9,72; 811,12. Анализ Ci4Hj2N203S (мол. вес 288,32). Найдено,%: С 58,30; Н 4,17; N 9,70; S 11,26. П р и м е р 7. 250 г монотиоуглекислота - О сложный этиловый эфир-соль калия растворяют в 15мл кипящего безводного спирта и к раствору добавляют 600 мл 1 - (а- бром) - цианометилен - 6, .7 - диэтоко - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро 1 -изохкнолина. Реакционную смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, затем отгоияют растворитель, а к остатку добавляют воду. Получают 420 г 1 - циано - 8, 9 - дизтокси 3, 4, 5, 6 -тетрагигфо - (1,3)- тиазоло (4, 3 - а) изохинолнн 3 - он. После перекристаллизации из бутанола продукт плавится при 172-174° С. . Выделено,%: С60,74; Н5,09; N 8.86; 5 10,13.

Аншшз С, gHi 6N203S (мол. вес. 316,37).

Найцено,%:С60,51; Н4,93; N8,60; 59,79.

П р и м е р 8. 0,6 г этилового ксантата калия растворяют .в 8 мл кипящего безводного спирта. К кш1ящему раствору добавляют 1 г (а - бром) цианометилен - 6, 7 - диметокш - 1, 2, 3, 4, тетрагадро - 1 изохинолина. После получасового кипячетшя отгоняют растворитель, а к остатку добавляют воду. Получают 0,85 г 1 - циано - 8, 9 aимeтoкcи - 3, 4, 5, 6 - тетрашдро - (1, 3) - тиазоло(4, 3 - а) изохинолин 3 - тион. После перекристаллизации из бутанола целевой продукт плавится при 228° С.

Вычислено,%: С 55,24; Н3,97; N9,20; 521,07.

Анализ С,4Н12N2035 (мол. вес 304,38).

Найдено,%: С 55,40; Н4,08; N 9,26; S 21,30,

П р и м е р9. 1,45 г (0,005 моля) 1 - (атиокарбамоил) - цианометилен - 1, 2, 3, 4 тетрагидро - 6, 7 - д}1метоксиизохинолина растворяют в 25 мл безводного пиридина и к раствору при 30-40° С добавляют 0,8 г (0,01 моля) брома в виде метанолыюго раствора. Реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают и затем охлаждают до комнатной температур:,. Осадок отфильтровьшают. Получают 1,1 г 1 - циано - 2 - имино - 2Н, 4Н - 5, 6 дигидро - 8, 9 - даметокси - (1,2)- тиазоло (3,2 j) изохинолингидробромидной соли. Продукт, перекристаллизоваиньш из 50%-ного этанола, плавит ся при 276-277°С (с разложением).

Вычислено,%: С 45,65; Н 3,83; N11,41; Вг 21,97; 88,71.

Анализ С14Н14 зО2Вг8(мол.вес 368,26).,

Найдено,%: С 45,88; Н 3,78; N 11,66; Вг 22,05;

59,02.

П р и м е р лО. 2,0 г роданида калия растворяют в 30 мл кипжцего безводного спирта и к кипящему раствору прибавляют раствор 2,0 г 1 - (а - бромэтил) - 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дигидро - 1 - . -изохинолингадрохлорида в 10 мл безводного спирта. Реакционную смесь кипятят в течение 2ч, с обратным холодильником, затем растворитель выпаривают, а к остатку добавляют воду. Получают 1,8 г 1 - метил - 3 - амино - 3,9 - диметокси - 3,4,5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а)изохинолин - родднида, который после перекристаллизации из безводного спирта плавится при 218-220° С.

Вычислено,%: С53,71; Н5,11; 519,12.

AнaлизCl5Hl7Nз02S2 (мол. вес 335,44).

Найдено,%: С 54,02; Н5,33; N12,65; S 19Д9.

К 0,5 г полученной соли добавляют 10 мл кипящей воды и смесь подщелачивается 10%-ньщ раствором натронного щелока. При охлаждении раствора осаждается 0,42 г 1 - метил - 3 - имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1,3) -.азоло (4, 3 - а) изохинолина. Перекристаллизованный из спирта продукт плавится при 145-147°С.

Вычислено,%: С 60,84; Н5,83; N10,14; 511,60.

Анализ Ci4Hi6N202S (мол. вес 276,35). Найдено,%; С 61,12; Н 6,04; N10,02; 511,82. П р и м е р 11. К 2,0 г N - (а - хлорфенилацетил) - гомовератриламина добавляют 10мл толуола и 2,0 мл хлорокиси фосфора и затем реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем в вакууме растворитель выпаривают досуха, к осадку добавляют 10 мл безводного спирта и вновь вьшаривают досуха, Полученный осадок растворяют в 10 мл безводного спирта и этот раствор добавляют к кипящему растаору 2,0 г роданида калия в 40 мл безводного ширта. Смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником и вьшаривают досуха. К осадку добавляют воду. Получают 1,1 г 1 - фенил - 3 -имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро (1, 3) тиазоло (4, 3 - а) изохинолинроданида, который после перекристаллизации из безводного спирта плавится при 181 -183°С.

Вычислено,%: С 60,43; Н4,82; N10,57;

516,13.

Анализ C2oHi9N3O252 (мол. вес 397,51). Найдено,%: С60ЛО; Н5,15; N10,44; 516,40. К 1 г полученной соли добавляют 6 мл спирта, смесь подщелачивают 10%-ным раствором натронного щелока и затем разбавляют 6 мл воды. Получают 0,8 г 1 - фенил - 3 - имино - 8,9 - диметокси 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1,3) -тиазоло (4, 3 - д)изохинолина. Продукт, перекристаллизованный из 50%-кого отирта, плавится при 123-125°С.

Вычислено,%: С 67,13; Н5,36; N8,28; 59,48. Анализ CioHi8N2025. (мол. вес 338,42). Найдено,%: С 67,13; Н 5,26; N 8,34; 5 9,34. 1,0 г указанного основания растворяют в 5 мл безводного спирта и раствор подкисляют безводным спиртовым раствором хлористого водорода. Получают 0,75 г 1 - фенил - 3 - имино - 8, 9 диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1,3)- тиазола-

(4, 3 - а) изохинолингидрохлорида. Продукт, перекристаллизованный из безводного спирта, плавится njJH 264-266° С (с разложением).

Вычислено,%: С60,87; Н5,11; N7,47; 58,55; С19,46.

Анализ Ci 9Н J 9N2O25CI (мол. вес 374,88). Найдено,%: С60,55; П5,20; N7,55; 58,70;

С1 9,64.

Пример12.1,0г1- циано - 3 - имино - 8,9 --диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1,3) - тиазоло (4,3 - а) изохинолина рриперемещивании порциями добавляют к 3,0 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь при комнатной температуре оставляют на 10-15 ч. После охлаждения льдом и подщелачивания получают 0,7 5 г 1 - карбоксиамидо- 3 - амино - 8,9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро- (1, 3) - триазоло (4, 3 - а) изохинолина, продукт перекристаллизованный из 75%-ного спирта, плавится при 240° С.

Вычислено,%: С 55,06; Н4,95; N13,76; S 10,50. Анализ Ci4Hi5N3035 (мол. вес 305,35).

Найдено,%: С 54,88; И 5,05; N13,77; 310,П.|

1,0 г подученного продукта растворяют в смеси из 9 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты и раствор фильтруют еще в теплом состоянии. При ох/юждении осаждается 0,8 г 1 - карбоксжамидо 3 - имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 тетрашдро - (1,3) - тиазоло (4,3 - а изохинолингидрохлоридполугидрата. Продукт плавится при 270-272° С (с разложением).

Вь числено,%: С 47,52; Н 4,84; N 11,77; 59,48; С1 9,89.

Анализ С14Н,бНзОз5С1 1/2Н20 (мол. вес 350-82).

Найдено,%: С47,93; Н4,88; N11,98; 59,14; С 10,11.

Пример З.К1,0 г1- 1Ц1ано - 3 - имино - 8,9диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) тиазоло (4, 3 - а) изохинолина добавляют 10 мл 10%-ного натронного и1елока и 20 мл спирта и реакционную смесь кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. После этого спирт вьшаривают и величину рН остатка устанавливают соляной кислотой до 7-8, Получают 0,8 г 1 - карбокси- 3- , имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) кзохинолинмоногидрата. Продукт, перекристаллизованный из 50%-ного спирта, плавится пр« 177-179°С.

Вычислено,%: С 51,84; Н4,97; N8,64; 89,88.

Ашлиз Ci4Hi6N2O5S (мол. вес 324,35). Найдено,%: С 51,64; Н 4,83; N 8,56; S 10,02. П р и м ер 14. Смесь из 2,87 г (0,01 моля) 1 циано - 3 - имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9 диметокси - (1, 3) - тиазоло (4, 3- а) изохинолина, 1,7 г (около 0,01 МО ля), р-хлоранилингидро хлорида и 30 мл диметилформамида в течение 10 ч кипятят с обратным холодильником. Отфильтровьшают осадок, осевший при охлаждении. Получают 2,1 г (53%) 1 - циано - 3 - (N - р - хлорфенил)-имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9 - диметокси -(1,3)яиазоло (4, 3 - а) иэохлнолина. Продукт, перекристаллизованный из дихлорэтана, плавится при 254 С.

Вычислено,%: С1 8,91; N 10,56.

Анализ CjoH, gNjOiSCI (мол. вес 397,88).

Найдено,%: С1 9,26; N 10,40.

П р и м е р 15. К 0,5 г 1 - циано - 3 - имино 8,9-диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро (1, 3) - тиазоло(4, 3 - а) изохинолина добавляют 5 мл пиридина и 0,5 мл ангидрида уксусной кислоты. Реакционую смесь в течение получаса кипятят с обратным холодильником. После охлажде1шя добавляют воду. Получают 0,6 г 1 - циано - 3 - ацетимино -8,9-диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) тиазоло (4, 3 - а) ияохинояина, который после

перекристаллизации из бутанола, плавится при 223-225° С.

Вычислено,%: С 58,34; Н4,59; N 12,76; 39,74.

Анализ CiftHijNsOaS (мол. вес 329,37).

Найдено,%: С 58,50; Н4,50; N13,02; 810,08.

Пример 6. КО,5 г1- циано - 3 - имино - 8,9--диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагадро (1,3) - тиазоло(4, 3 - а) изохинолина добавляют 5 мл пиридина и 0,3 мл бензоилхлорида. Смесь в течение получаса

кипятят с обратным холодильником. После охлаждения добавляют воду. Выкристаляизовьшается 0,6 г 1 - циано - 3 - бензоилимино - 8,9 - диметокси-3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3- а) изохинолина. Продукт, перекристаллизованный из

i смеси диметилформамида с бутанолом, плавится при 274-276° С.

Вьгчиа1ено,%: С 64,43; Н4,37; N 10,74; S8,9. Анализ CjiHnNsOsS (мол. вес 391,43). Найдено,%: С 64,73; Н 4,37; N 10.93; 58,48. П р и м е р 17. 2,87 г (0,01 моля) 1 - циано - 3 имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8,9 диметкси - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолина и 1,2 г аминоэтанолгидрохлорида в течение 10ч кипятят в 30мл диметилформамида с обрагньш холодашьннком. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из нитрометана. Продуктом является 1 - пиано- 3- (N 2 - гидроксиэтил) имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро -8, 9 - диметокси - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а)изохинолин, который плавится при 202-204° С. Вьпшспено,%: С 57,99; Н 5,17; N 12,68. Анализ С, 4Н17МзОз5 (мол. вес 331,39). Найдено,%: С 57,79; Н 4,93; N12,72. П р и м е р 18. 0,5 г роданида калия растворяют в 35 мл кипящего безводного спирта. К кипящему раствору в течение 20 мин порциями добавляют г

(0,003 моля) 1 - (ск - бром) - нитрометилен - 6, 7 - . диметокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидроизохинолина. Реакционную смесь-кипятят в течение 3 ч и затем оставляют на 10-15 ч. Получают 0,75 г 1 - нитро - 3- имино -8,9- диметокси - 3, 4,5, 6 - тетраг-идро (1, 3) - тиазоло (4, 3,- а) изохинолина. Продукт, перекристаллизованный из безводного спирта, плавится при 220-221°С.

В ычисле но,%: С 50,81; Н 4,26; N 13,7 6; S 10,43.

Анализ С1зН1зМэ043 (мол. вес 307,33). Найдено,%: С 51,05; Н4,17; N13,53; 510,25. П р и м е р 19. г (0,002 моля) 1 - циано - 3-имино - 8, 9 - дигидрокот - 1, 2, 3, 4 - тетрагищ)о -(1, 3) - тиазоло (4, 3 - д) изохино;шнгищх)хлориддигидрата растворяют в 20 мл кипящего 50%-ного спирта. К раствору (жачала добавляют 3,0мл натронного щелока, затем спустя 1-2 мин 1,0 мл метилйодида. Реакционую смесь в течение 3 ч кипятят, после охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы, промьшают 50 %-in.iM спиртом и затем высушивают. Получают 0,4 г 1 -циано - 3 - имино - 8,9 - диметокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро -(1,3)- тиазоло (4, 3 - а) изохинолина, который плавится при 229-230°С.

П р и м е р 20. К 6,0 г 1 - циано - 3 - имино - 8,9-диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагищ)о - (1, 3) тиазоло (4, 3 - а) изохинолингидрохлорида добавляют 20,0 г гидрохлорида пиридина и смесь в

тече1ше 2 ч нагревают при 210-220° С на масляной

бане. После охлаждения добавляют смесь из 14 мл воды и 6 мй концентрированной соляной кисроты. .Цолучают 5,2 г 1 - циано- 3- имино- 8,9- дигидроксиг

-3, 4,5, 6 - тетрагндро - (1, 3) - тназоло (4, 3 - я) изохинрлингвдрохлориддигидрата. Продукт, перекристаллизованный из горячей воды, плавится при

280° С (с разложением).

Вычислено.%: С 43,44; Н4,25; N 12,66; С110,6 39,66

Анализ CijHi4N304SCI (мол. вес 331,78).

Найдено,%: С 43,84; Н 4,37; N 12,26; С1 10,66; 810,03.

П р и м е р 21. Iflrl- циано - 8,9 диметокси -3, 4, 5, 6 - тетрагадро - (1,3)- тиазоло (4, 3 - а) изохинолин - 3 - он при перемешивании порциями добавляют в 3мл концентрированной серной кислоты и реакдаонную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 сут. После охлаждения льдом получают 0,75 г 1 карбоксиамидо-8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагадро- (1, 3) -тиазоло (4, 3 - а) изохинолин - 3 - он. Продукт,

перекристаллизованный из 75%-ного спирта, плавится при 222-224 С.

Вьиислено,%: С 54,88; Н4,61; N9,14; 510,47. Анализ Ci4Hi4N3O3S (мол. вес 306,33).

Найдено,%: С 54,56; Н 4,41; N 9,38; S 10,50. П р и м е р 22. К 12,0 г S - (а -циано- а- 6, 7 -диметокси - 3, 4 - дигид|)о - 1 - изохинолин) метилизбтиуронийбромида добавляют 120 мл 96%-ного ширтаи 2,0мл 10%-ного щелока, Реакционую смесь кипятят в течение 2 ч. Затем в течение 10 мин 6,5 г сложного этилового эфира хлоруглекислоты до шляют в кипящую смесь и продолжают кипятить еще 30 мин. После охлаждения вьшристаллнзовьшается 6,65 г 1 - циано - 8,9 -диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагадро - (1,3) - тиазоло (4, 3 - в) изохинолин - 3 - он. Продукт после перекристаллизации из бутанола плавится при 205-207 С-

П р и м е р23. К 4,0 г S - (а-циано-а-6,7 .диметокси 3, 4 - дишщю - 1 - изохинолин) метилизотиурошшбромида добавляют 50 tan 96%-кого ширтв и 11,0 мл 10%-ного натронного щелока и реакциошую смесь кипятят 2 ч, затем |кипяшкй paciBop насыщают фосгеном, кипятят еще полчаса. После охлаждения выкртсталлиэовьшается 2 г 1 щшно - 8, 9 - диметоко 3, 4, 5, б -тетрагадро - 1,3- тиазоло (4, 3 - а) изохинолин З он, свойстаа которого идентичны шшствам продукта, полученного согласно примеру 6.

Приме р 24. К раствору 1,32 г (0,005 моля) Of (6, 7 диметокте 3,4-.дипцфо- 1 - изотшиолш) тиоацетамида и 25 мл пиридина при перемешивании добавляня раствор 0,8 г (0,01 моля) брома и Змп кютанола при 28-30° С. Реакционную смесь лря этой температуре перемешивают еще в течение 1 ч, затем вьшартшают при уменьшении давления и осадок кристаллизуют из безводного этанола. Получают 8,0 г 2-.нмнно - 2Н, 4Н- 5,6-днгищю- 8,9-диметокои - 1,2 - тиазол (3,2 - в) изохииолинброМИДа. Продукт плавится при 194-195°С (с разложением).

Вычислено,%: С 45,35; Н4,2; N8,1; Вг 23,45; 59,45.

- AнaлизC J H,4N202BrS (мол. вес 342,23).

«айдено,%: С45,62; Н4,12; N8,18; Вг 23,34;. 59,36.

Формула изобретения

1. Способ подучения производных тиазолоизохинолина общей формулы I

где RI - водород, окси, алкокси или аралкоксжгруппа,

RI - водород, окси, алкокси или аралкоксжгруппа,

РЗ - водород, арил, алкил, ннтро, карбоксил, карбоксиамидогруппа, цианогруппа; А - означает гр тшу-S-C-,

.

rjoie У - кислород, сера или группа формулы

N-R4,., . ,; -.... ., .где R4 - водород, алкил, арил, ацил, алкилсульфонил или арилсульфонил,

шш их солей, отличающийся тем, что изохииолин формулы II

Вз-С-Х

ДгНС-Х

где RI, R2, R3 имеют указаннь{е выше значения,

X - водород, галоген, меркаптогруппа, щщ ИХ СОЛИ подвергают взвимодействню с проиэводкыми угольной КИСЛОТЫформулы III

Z-C-Z

где у Н Z вместе образуют SN или У кислород или сера, Z - галоген, водород, -OR или -SR-группа, где R - низший алкил, причем хотя бы 1314 .

одан из компонентов реакции является серосодер-Источники информацин, принятък во внимание:

жащим, в среде инертного растворителя припри экспертизе:

0-120°С с последующим выделением целевого про-1- Гетероциклические соедииения том 5, Изд.

дукта в свободном виде или в виде соли.иностранной литературы, М., с. 402, 1961.

569291