(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,1-БЕНЗОКСАЗЕ1ЩНОВ ИЛИ ИХ ТИААНАЛОГОВ
1
Изобретение .относится 1сспособу получения новых химическихсоединений, конкретно к способуполучения 4,1-бензоксазепинов или ихтиааиа- логов общей формулы
А-В
где А-Б - одна из следукяцих групп:
Ctt,
Р1
V/
о
и-«с /
где R - метил или аминометил, X - хлор или нитрогруппа,
У Z
-водород, хлор или фт.ор,
-водород, этокси- или диме- тиламиноэтоксигруппа,
D - атом кислорода или серы.
Соединения формулы 1 оказывают действие на центральную нервную систему и могут применяться в качестве седативных, снотворных и про10гивосудорожных препаратов.
Известен способ получения производных пирроло 2,1-cJ-l,4-бензоксазепина р формулы
15
j/( - атом водорода, низший алгдекил, низший алкоксил, трифторметил,
20 нитро- или аминогруппа, который зак/иочается в том, что пиррил аминометанол формулы где У имеет указанные значения, подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания в органич ком растворителе. Производные пирроло f2,, -бензоксазепина обладают биоаогической активностью. Цепью изобретения является пол чение новых производных 4,1-бензо ксазепинов или их тиааналогов, ра ширякнцих арсенал .средств воздейст вия на живой организм. Цель достигается тем, что согл но способу получения соединений формулы 1 соединение формулы А В-СНгЕ ,/С№ nH-if cC сн. и Бавнц где X, У, А-В, Z и D имеют указанные значения, - атом галогена, подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания в растворителе при температуре дефлегмации. В качестве основания могут исполь- зоваться гидроокиси щелочных металлов или щелочноземельных металлов, а также алкоголяты щелочных металлов. Примерами растворителей могут слу- Жить этиловый спирт, диоксан, бензол, диметилсульфоксид. Пример 1. 2-(Н,Н-диметилкарбамоил)-6-(2-хлорфенил)-8-хлор-4 И, 6Н-(1,2,4) триазоло 2,3-а Г , бензоксазепин(У1). Схема процесса: СНз .ССПТ 1тк--к с й)С1СНгСОС1 б) А с он
1. к раствору 3,8 г соединения Ш в 75 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 0,38 г боргидрида натрия в 6 мл воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин, смешивают с водой, нейтв;шизуют 10%-ной соляной кислотой и выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают кристаллизации из серного эфира. В результате получают 3,55 г соединения IV с выходом
92,9%, которое перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Т.пл, 157-159С.
ЯМР-спектр, сГ(1(5-ДМСО): 3,38, 3,02, 5,90 (дуплет, Гц) 6,16 (дуплет, Гц); 7,73.
2. Соединение IV (2,67 г) обрабатывают способом, как указано на схеме В результате получают 0,5 г соединения V с выходом 16,2%, которое кристаллизуют из этилацётата. Т.пл. 166-169 С. 5, Вычислено, %: С 51,80, Н 3,90, N 12,74, С1 24,19, С, Найдено, %: С 51,95, Н 3,82, N 12,71, С1 23,95. 3. К раствору 1,4 г соединения V в 140 мл метилового спирта добавляют 6 МП 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия, и смесь перемеши вают в течение 2 ч, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и выпаривают. Остаток экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают Остаток кристаллизуют из серного эф ра и получают 1,1 г соединения VI с выходом 84,6%, которое перекриста лизовывают из этилацетата. Т.пл. 96 . ЯИР-спектр, сГ(СОС1з): 3,18; 3,3 5,42 + 5,10 (АВ q, Гц), 5,93. Вычислено, %: С 56,39, Н 4,51, N 12,53, С1 15,85. UO а-1 /2 СНjCOOC/iH. Найдено, %: С 56,43; Н 4,53; N 12,90;,С1 15,98. П р и м е р ы 2-8. Аналогично могут быть получены следующие соединения фо мулы 1 (см. табл. 1) В табл. 2 представлены физико-хи мические характеристики соединений формулы 1 по примерам 2-8. В приведенной табл. 3 указаны зн чения соединений формулы 1 при антипентилентетразоловом эксперименте и при.опыте rotarod, а так- же LD. Как следует из табл. 3, соединения формулы 1 оказывают действие на центральную нервную систе,му и могут применяться в качестве седатив ных -препаратов, снотворных, мйс-ре- лаксантов, противосудОрожных препаратов, вегетативных лекарств. Соединения формулы 1 могут изготавливаться в различных перораль- ных или парентеральных дозированных формах, в чистом ввде или в смеси с другими совместно действующими препаратами. Фармацевтические компо зиции могут содержать О,Ю1-99% соединения 1 в смеси с фармацевтическим носителем или носителями, которые могут представлять собой твер дые материалы или жидкие вещества, Активные компоненты 1 могут растворяться, диспергироваться или суспен зироваться в указанных носителях. S6 Они могут быть в виде единичших дозированных форм. Твердые композиции могут представлять собой таблетки, порошки, сухие сиропы, гра1гулы, капсулы, ПШ1ЛЮЛИ, свечи и тому подобные твердые формы. Жидкие композиции могут использоваться в виде инъекций, мазей, дисперсий, ингаляционных составов, суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров. Все разбавители (например крахмал, сахар, молочный сахар, карбонат кальция, каолин), наполнители (например молочный сахар. Сахар, соль, гликоколл, крахмал, карбонат кальция, фосфат кальция, каолин, бентонит, тальк, сорбит), связующие компоненты (например крахмал, аравийская камедь, желатина, глюкоза, аргинат нат-рия, трагакант, карбоксиметилцеллюлоза, сорбит, поливинилпирропидон), разрыхлители (например, крахмал, агар, карбонаты, лаурилсульфат натрия), смазывающие компоненты (например стеариновая кислота, тальк, парафин, борная кислота, кремнезем, бен- з.оат натрия, полиэтиленгликоль, масло, какао, сульфат магния), эмульгирующие агенты (например лецитин, моноолеат сорбита аравийская камедь , суспензирующие вещества (например сорбит, метилцеллюлоза, глюкоза, сахар, желатина, оксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизирован- ные жиры), растворители (например вода, арахисовое масло, сезамовое масло, метилолеат), консерванты (например метил- или этил-V-оксибензоат, сорбитовая кислота), пищевые красители, ароматические отдушки, растворякхдие агенты, буфферные вещества, стабилизирующие вещества, диспергируЮ1дие вещества, смачивающие вещества, антиоксиданты и тому подобные вещества могут применяться стандартным способом, если они не оказывают отрицательного действия на соединения I. Соединения I обычно применяются в виде растворов для внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций в соответствии со стандартным способом. Соединения 1 могут растворяться в водных или масляных растворителях, пригодных для икьекций, с тем чтобы приготовить инъекции в ампулах. Чтобы, сохранить инъектируемый состав в течение длительного времени. 7 9368 удобно готовить состав в пузырьках, которые содержат кристаллы, порешок, микрокристаллы или лиофилизат соединений 1. Состав в пузырьке может растворяться или суспензироваться5 в yka3aH ibix растворителях для И1п екций непосредственно перед использоваHjieM. Состав может содержать указанныв фиксаторы. 158 Соединения 1 могут вводиться в виде суточных доз примерно от 1 до 40 мг на взрослого человека. Суточная доза может делиться на две-, триразовые дозы. В зависимости от целей примеиения, состояния, анамнеза и возраста больного дозировка может увеличиваться или уменьшаться, 
it-C
/
.N
1Ш,СН,
-i
227-229 2,47 (S, ЗН); 4,63-4,97 (AB, , 2H); 5,53 (S, IH).
205-207 2,60 (S, 3H), 4,58-5,12 (AB, Hz, 2H), 5,70 (S, JH) 2,53 (S, 3H), 0,83 120-122 (t, , 3H) 4,605,03 (ABq, , 2H)
170-173 2,12,2,52,5,05-4,78 (AB q, Hz)
215-217 2,20 (S, ЗН) 4,85
(AB q, Hz, 2H) 5,70 (S, IH)
1,75 в г, 5,07-4,80 (AB q)
33,8 216-219
ClOC j H.
(CH),
NO,
°V5
таблица 2
ИК-спектр (Нуйол), 1620, 1590, 1100, 1090
,4 (1Л сиинкагсле ( Tiuiaiu 1 а I )
