Бромпроизводные (адамантил-1)-диоксибензола,обладающие противовирусной активностью Советский патент 1983 года по МПК C07C33/26 A61K31/55 A61P31/12 C07C35/46 

I 9 Изобретение относится к области , биологически активных хими ческих со единений, конкретно к бройпроизводным ( адамантил-1 )-диоксибензола, обладающих противовирусной а тивностью. Известно, что среди аминопроизвод ных адамантана имеются лекарственные средств.а противовирусного дейстёия В последнее время обнаружена противовирусная aKTHBHOctb и у производных адамантана, содержащих окси нияьную группу L2 1 , СЗ J Л Из числа таких соединений с выра,женноЙ противовирусной активностью известны два вещества, имеющую общую формулу А: где R - атом водорода, метил. i Наиболее активным из этих соедине НИИ является -(адамантил-1 )-1,2 диоксиб нзрл (А ). . Следует отметить, что соединение имеет сравнительно невысокую противо вирусную активность и не отличается широтой терапевтического действия. Целью изобретения является улуч шение противовирусного действия производных (адамантил-1) оксибензола и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается новыми бромпрои3водными (адамантил-1) диоксибензола общей формулы 1: : «2 где при , - метил, Кл - водород, или R-, и Rj каждый - водород, или R - водород, R2 - бром, которые обладают противовирусной активностью. Эти соединения представляют собой твердые кристаллические вещества, устойчивые на воздухе растворимые B органических растворителях например в ацетоне, хлороформе, а структура подтверждается спектральными данными и элементным анализом. Способ получения заявляемых соеди нений основан на известных реакциях бронирования фенола С I . Соединение общей формулы (I ). получают путем взаимодействия (адамантил-1 Т- Ь2-Диоксибензола (А ) с эквивалеьдным количеством брома в метаноле ,. в диоксанв или с избытком брома в метаноле в присутствии кислоты. Противовирусная активность з аявляемых соединений изучена в опытах. In Vitro с вирусом гриппа А fPR -в/З (HONl). Вещества в концентрации 100, 10 и 1 мкг/мл смешивали с 1, 10 и 100 100%-ными эмбриональными инфекционными дозами (ЭИД ). После часового контакта в пробирках при С смесями заражатти 10-ти дневные куриные эмбрионы в аллантоисную полость. Через kB ч инкубации при 37°С определяли результаты по реакции гемагглютинации. . Соединения 2-брс - -(адамантил-1/ -6-метоксй-1-окси-бензол и б-бром-Ц адамантил-1 -1,2-диоксибензол в концентрации100 мкг/мл нейтрализуют 100 вируса гриппа, в то время как их фармакологический аналог соединение А в той.же концентрации нейтрализует только 1 ЭЙД(70Кроме того, соединение (б ) и 3,6-дибром- - (адамантил-U-l ,2-диоксйбензол (в )превосходят фармакологи-, ческий аналог по широте противовирусного действия,. Так, указанные соединения (б, в У в концентрации 10 мкг/ /мл а соединение (в )и в концентрации 1 мкг/мл, нейтрализуют 1 ЗИД вируса гриппа, тогда как их фармакологический аналог в этих концентра циях противовирусным действием не обладает. Таким образом, новые соединения обладают в 10-100 раз более выраженным вирулицидным действием. Изучена также токсичность заявляемых соединений. Все соединения не вызывают гибели животных в дозах 250500 мг/кг. Максимально переносимая доза известного соединения А - {адамантил-1)-1,2-диоксибензола (фармакологический аналог ) - также составляет 500 мг/кг. . Пример 1. Получение2-бром- -(адамантил-1 )-6-метокси-1-окси бензола (а Ь К аствору 2,53 г (6,01 моль) 4-(адамантил-1)-1,2-диоксибензола полугидрата (А ) в 30 мл метанола прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 3,2 г (1,025 мл, моль) брома. Примерно через 2 начинает выпадать осадок, для завершения реакции смесь перемешивают еще 2 ч, осадок отфильтровывают. Ма точник разбавляют водой, выделившее ся твердое вещество отфильтровывают сушат. Объединенные осадки перекрис таллизовывают. Получают 2,85 (87%) 2-бром-|-(адамантил-1)-6-метокси-1-оксибензола в виде кристаллов о го цвета растворимых в эфире, ацетоне, хлоро форме, нерастворимых в воде, т.пл. (из метанола). Найдено, %: С 60,53; Н 6,37 Вг 23,Bf. С j-| . Вычислено, i: С 60,30; Н 6,50, Вг . ПМР-спектр, мд.: 6,93 и 6,66 (аро матические протоны , -(протонгидроксила/, 3,83 (протоны метила), 1,81 и 1,71 (протоны адамантила.. Масс-спектр, м/е: 337Пример 2. Получение б-бром -|-(адамантил-1 |-1,2-диоксибензола( К раствору 2,53 г (0,01 моль) - (адамантил-1Ь1,2-диоксибензола в 25 мл диоксана приливают 2, мп (0,0 моль )уксусной кислоты и прибавляют по каплям при перемешивании и комнатной температуре 1,03 мл . (3,2 г, 0,02 моль ) брома. При этом начинает выделяться осадок. Для завершения реакции содержимое, колбы п ремешивают 2 ч. Осадок отфильтровы. вают, маточник наполовину упаривают сжлаждают, отделяют осадок. Об-ье;|йнённые осадки перекристаллизовывают. . Получают 1,98 г (89) 6-бром;-А-(адамантил-1)-1,2-диоксибензола виде полугидрата и белых кристаллов, растворимых в эфире, ацетоне, нераст воримых в воде, т.пл. Ot-HS C., Найдено, %: С 58,37; Н 6,07; Вг 2,03. С. - 1/2 Вычислено, : С 57,84; Н 6,07; Вг 2it,05. .. ПМР-спектр, м.д.: дублеты при 6,9 и 6,85 (ароматические протоны), 1,82. 1,79, 1,75 (протоны адамантана) Масс-спектр, м/е: 323. Пример 3. Получение 3,6-дибром- - (адамантил-1 -1,2-диоксибензола (в ). К суспензии 2,53 г (0,01 моль) -(адамантил-1 )-1,2-диоксибензола в 20 мл метилового спирта приливают 2, мл (о,04 моль) 50%-ной уксусной кислоты и прибавляют по каплям 1,03мл (3,2 г, 0,02 моль 1 брома в 10 мл метанола при перемешивании и охлаждении льдом. Выпавший осадок отделяют, промывают последовательно небольшим количеством гептана, охлажденного метанола и охлажденного ацетона, сушат, Получают 7 г (58%) 3,6-дибром-4-(адамантил-1 )-1,2-диоксибензола в виде кристаллов желтого цвета, растворимых в эфире, ацетоне, хлороформе, нерастворимых в воде, т.пл. l4lТ З С. Аналитический чистый образец получают перекристаллизацией иа этанола. С Л7,50; Н,60; Найдено,, Вг 39,82. Ч 18ВГ20, Вычислено,.: С (7,79; Н 4,51, Вг 39,74. ПМР-спектр, м.д.: 6,41 и 6,39 (ароматический протон), 1,82 и 1,72 (протоны адамантана ). Масс-спектр, м/е: 402.

Бромпроизводные (адамантил-1 | -диоксибензола общей формулы где при РЦ - метил, RI г водород, или Rt и R2. каждый - еюдород, или R, - водород, RI - бром, обладающие противовирусной активностью. (Л со со 00 ел 1C со