Способ получения производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C237/24 A61P9/06 C07C231/06 C07D211/14 C07D211/34 C07D295/155 

СП

00

iNd Найдено,% s С 78,43 Н 8,11 ; N 8,59 9- (3 N-Бeнзил-N-изoпpoпилaминoпр(эпил )-9-аминокарбонилфлуорен. ri р им 6 р 11. 9-J3-(2,6-Димeти пипepидинb пpoпил 3-9-цианофлуорен. 2,6 Диметил-1-(з-хлорпропил)пипе дин, ГИДР9ХЛ ори Д. 2,6-Димвтилпиперйдин Цб9,5 г, 1,5 моль водят в реакцию в атмосфе аэота с 3-Сромпропанолом (195 г, 1,4 моль) в 800 МП сухого тетрагидр фурана в качестве растворителя, пол чая 2,6-диметил-1- (З-оксийропил пип ридин. Данную жидкость Л95,2 г, 0,55 моль) затем хлорируют тионилхлоридом (178,5 г, 1,5 моль) с использованием хлороформа (1 л) в качестве растворителя и в присутствии газообразного HCU, получая названны продукт в виде серых кристаллов (67,8 г), т. пл.(169-171°С. . (2,б-Димeтилпипepидинo)пpoпи IЗ-9-циaнoфлyopeн. 9-Цианофлуорен (19,1 г, 0,1 моль и амид натрия ( г, 0,12 моль) нагревают с обратным холодильником сухом толуоле в однолитровой, трех лой колбе в течение 2ч, 2,6-диметил-1-(3-хлорпропил)пиперидин (22,7 г, 0,12 моль) также в сухом толуоле добавляют в колбу, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и добавляют по каплям вод затем смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют дизтиловым зфиром. После дальнейшей обработки и перекристаллизации из Skelly В получают светло-коричневые кристаллы названного продукта (22,2 г), т. пл 78-81 С,°П р им ер 12. 9- 3-игб-Диметиопиперидино )пpoпил -9-aминoкapбoнилфлyopён. соль малеиновой кислоты Нитрил 5,0 г ) примера 11 добавляют в столитровую круглодонную коябу. Серную кислоту (90%, 20 г) охлаждают и медленно добавляют к ни триду в колбе. Смесь затем нагреваю на паровом конусе в течение 45 мин Раствор, полученный таким образом. добавляют к ледяной воде и подщелачивают водной гидроокисью натрия (10%). Затем данное вещество экстра гируют зтилацетатом и диэтидовым эфиром, и экстракты промывают водой После сушки над сульфатом натрия полученный таким образом амид (5,4 г, моль )вводятв реакцию с малеиновой кислотой (l,7 г, 0,015 моль ) в этилацетате (150 ил) и этаноле 125 мл ) в одногорлой круг лодонной колбе объемом 500 мл. Полученную таким образом соль перекристал лизрвывают из этанола и этилацетата, выход 1,3 г, т. пл. 182-184°С. Пример 13. Ингредиенты Содержание, мг1| 9-(3-ИзопропиЛаминопропил)-9-аминокарбонилфлуорен, гидрохлорид20 Крахмал240 Сахароза240 Указанные ингредиенты тщательно, смешивают со смазочным веществом, и смесь формуют в таблетки. Пример 14. Готовая форма, пригодная для внутривенного назначения, содержащая ингредиенты: 9-(3-И опропиламинопропил J-9-аминокарбонилфлуорен, гидрохлорид, мг225 Изотонический . физиологический раствор,мг450 10%-ная водная глюкоза, мл450 Указанные ингредиенты смешивают с образованием раствора, который может вливаться пациенту, страдающему аритмией. Производные 9-аминоалкилфлуоренов являются полезными в качестве противоаритмических агентов, что подтверждают биологические испытания. Один из таких анализов включает введение соединения с неизвестной биологичес кой активностью собакам, страдающим вызванной экспериментально сердечной аритмией, и наблюдение за его влиянием на приведение аритмии к нормальному ритму синуса и за продолжительностью этого процесса. В типичном бпыте по определению: активности предлагаемых соединений одну или более нечистокровных собак любого пола анестезируют пентоб.арбиталом натрия. Иглу для инъекций Butterfly размера 23 помещак(т в радиальную вену для введения собаке; достаточного количества оуабаина (для того, чтобы выз;вать аритмию ) и испытываемого соединения. За каждой собакой постоянно наблюдают в течение эксперимента со снятием электрокардиограммы. После того, как . вызванная оуабаином аритмия продол1жается в течение 30 мин, вводят соединение i с помощью иглы .для инъекций Butterfly в дозе 20 мкг на кг веса тела собаки в 1инуту.. Если аритмия не проводится к нормальному ритму синуса в течение 10 ми.н от начала введения испытываемого . соединения, что исследуют с помощькг электрокардиограммы, степень введения испытываемого соединения увеличивают до 500 мкг на кг в минуту. .Количество испытываемого соединения необходимее для приведения аритмии

к нормальному ритму синуса, регистрируют в качестве лечебной дозы. После окончания введения испытываемого соединения сердце собаки проверяют путем снятия электрокардиограммы до тех пор, пока аритмия не появляется снова, или в течение масимального

периода времени 2 ч , после чего эксперимент заканчивается. Продолжительность нормального ритма регистрируют в минутах.

В таблице приведены результаты экспериментов.

W«

N

/

AjR,

Способ получения производных 9г-аминоалкилфлуоренов общей формулы -и, () №)« 5i if R, кГ CONH R-, где 2 целое число 3, п R2 и RJ водород, С -С 4 алкил или взятые- вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиногруппу, которая мбжет быть замещена в поло.женин 2,6 алкилом, R ,Ry- водород,. или их фармацевтически приемпег лх , отличающийся тем, что -гидрслизуют соединение форСО мулы (Г), в котором R-, представляет собой цианогруппу, в кислой среде при с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Н

Изопродил

и сн,

Н

Соединения формулы (1 J могут применятся для лечения кардиальной аритмии животных. Соединения являются эффективными в качестве противоаритмических агентов при введении их животному в сердечно-сосудистую систему. Парэнтеральное введение соединений может достигаться с помощью внутрибрюшинного, подвижного или внутривенного способа инъекций. Соединения могут назначаться орально в виде таблеток, капсул, эликсиров, сиропов, буккальных герметических препаратов и др. Возможна фармацевтическая готовая форма препарата, которая включает соединение формулы (.1 ) или аналога его, в котором

120

104

80

. 18

представляет собой COj-R r где р8водород или сшкил с 1-4 атомами углег рода, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлелйлм носителем для него.

Аминоалкилфлуорены обладают хорошей противоаритмической активностью как в терапевтическом отношении, например, при назначении животным, страдающим аритмией и нуждающимся в лечении, и в профилактическом отнсяиении при назначении животным, подозреваемым в развитии уНИХ аритмии, и предназначены для защиты животных от возникновения у них или повторения |аритмии.