гидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, сукцинат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сахарат или И-толуолсульфонат. NH +-Cf Целевые продукты обладают противо гипертанической активностью и могут быть применены в качестве лекарствен ных препаратов либо стоматическим, либо внутривенным способами. Причем при стоматическом использовании доза составляет примерно от 1 До 20 мг/день для пациента со средним .весом (70 кг); эта доза принимается либо за один раз, либо подразделяется на три отдельные дозы. При внут.ривенном применении предполагается, что доза должна составлять от 1/5 до 1/10 ежедневной дозы при стоматическом применении. Препарат 1. N-(1,4-бeнзoдиoкcaн-2-кapбoнил)пипepaзин H/v NH+ce-C ; + нсе Суспензия пипеоаз.ина (11,88 г) и ацетата натрия {20,30 г) в смеси воды (70 мл) и ацетона (95 г) перемешивается при , а затем добавляют концентрированную соляную кислоту (примерно 35 мл) до тех пор, пока величина рН не достигнет 1,5. Затем по каплям добавляют 1,4-бензодиоксан-2-карбонилхлорид (31,0 г) и гидрат окиси натрия ( 5н.,примерно 45 мл), при этом поддерживают температуру 10-15®С, с помощью гидрата окиси натрия величину рН поддерживают на уровне 1,7-2,2.После того как процесс добавления завершен, величину рН доводят до 2,0 добавлением гид рата окиси натрия, а затем суспензию перемешивают еще в течение 30 мин. Затем в нее добавляют воду до тех пор, пока не будет получеА однородный раствор, ацетон удаляют под ваку умом, а водный остаток экстрагируют хлороформом (3x200 мл). Далее основность водной фазы доводят до рН 8-9 при помощи гидрата окиси натрия (5 н раствор), вновь экстрагируют зшороформом (3x200 мл) и экстракты Промывают водой, сушат над сульфа-, том натрия и выпаривают под вакуумом Масляный остаток растворяют в этилацетате, обрабатывают раствором хлористого водорода, в эфире выпаривают под вакуумом, а твердый остаток растирают с ПРОСТЫМ ЭФИРОМ, затем VИсходные соединения общих формул II или 11I получают известными приемами, например, промежуточные соединения общей формулы III получают по схеме - 77 W V-C-k (.,) перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают N-(1,4-бензиодиоксан-2-карбонил)пиперазин хлоргидрат (4,85 г) с точкой плавления 2б5-267С. Найдено,%: С54,6, Н 5,5, N 9,7. . Вычислено,: С 54,8,Н 6,0, N 9,8. Пример 1. 4-Амино-2-Г4(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил -б , 7-диметоксихиназолин хлоргидрат . 4 Амино-2- хлор-6 ,7-диметоксихиназолин (140 г) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил) пиперазин (150 г) перемешивают при температуре кипения в н-бутаноле (2 л) в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают до , твердый продукт фильтруют, промывают холодным н -бутанолом (2x250 мл) и сушат. Неочищенный продукт растворяют в горячем (80°с) диметилформамиде (530 мл) и воде (130 мл), фильтруют, концентрируют под вакуумом до объема примерно 300 мл, затем охлаждают и добавляют простой эфир (1,8 л). Полученный осадок фильтруют и промывают простым эфиром, в результате чего получают 4-амино-2- 4-Cl,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперизин-1-ил -6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (215 г), температура плавления 289290 С. Найдено,%: С 56,9, Н 5,4,N 14,4. С2зН25«5°5Вычислено,%: С 56,5, Н 5,4,N 14,4. Пример 2. 4-Амино-2- 4- -(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пипераЗИН-1-илJ-6,7,8-триметоксихиназолин. 4-Амин6-2-хлор-6,7,8-триметоксихиназолин (1 г) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин (1,168 г) нагревают д«в кипения в н -бутаноле (67 мл) с триэтиламином (1,87 г); эту температуру поддерживают в течение 24 ч. Далее в смесь добавляют N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазии (0,026 г) и смесь кипятят еще в течение 30 ч. Затем бутанол отгоняют под вакуумом, а к остатку прибавляют водный раствор карбоната натрия и хлороформ. Комбинированные экстракты хлороформа промывают водой, сушат (N32504) и выпаривают под вакуумом, в результате чего образуется твердый остаток (3,4 г), который растворяют в минимальном количестве диметилформамида, а затем выдерживают в течение 12 ч при Ос. Затем в смесь добавляется простой эфир и мут ный раствор охлаждают, в результате чего получают 4-амино-2- 4-(1,4-бензодкоксан-2-карбонил)пипераэин-1-ил -6,7,8-триметоксихинаэолин (0,58 г), температура плавления 269-271С. Найдено,;: С 59,3, Н 5,6, N 14,1. 6 Вычислено,%: С 59,9, Н 5,7, N 14,6. Пример 3. 4-АМИНО-2- 4-(1,4 -бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-илЗ-6,7-диэтоксихиназолин. 4-Амино-2-хлор-6,7-диэтоксихиназолин (0,33 г) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин (0,32) нагревают при кипении в н -бутаноле (30 мп) в течение 12 ч. Далее раство ритель отгоняют под вакуумом и к полученному осадку прибавляют раствор карбоната натрия и хлороформ. Комбинированные экстракты хлороформа прокывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают под вакуумом, а остаток подвергают хроматографии на силикагеле (70 г) с использованием смеси хлороформ/метанол (0,5%) в качестве элюента, Одинаковые фракции соединяют, выпаривают под вакуумом, затем снова растворяют в смеси хлороформ/метанол и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода.Да лее раствор выпаривают под вакуумом, а Остаток пёрекристашлизовывают из изопропанола, в результате чего полу чают 4-амино-2- 4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил -6,7-ди1этоксиуиназолин хлоргидрат 2,5 гидат (0,19 г), точка плавления IbO184 С (paзлpж.. Результаты . Найдено,%: С 53,3, Н 5,5, N12,2. 2,1/2 HgO Вычислено,%: с 53,5, Н 6,3, 12,5. Пример 4. 4-Амино-2- 4-(1,4-бензодиоксан-г-ка1рбонил)гомопиперазин-1-ил -6,7-диметоксихиназолин. 4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (1,58 г) и М-(1,4-бензодиоксан-2-кар6онил)гомопиперазин (2,0 г) кипятят а н -бутаноле (114 мп) в течение 60 ч. Далее смесь охлаждают, бутанол отгоняют под вакуумом, твердый остаток растирают с простым эфиром, растворяют в горячем метаноле, фильтруют и охлаждают. Твердый продукт фильтруют, а оставшийся раствор выпаривают под вакуумом, твердый остаток растворяют в горячем изопропаноле, раствор охлаждают, осадок фильтруют и фильтрат вновь выпаривают под вакуумом. Полученный осадок соединяют с первоначальным твердым продуктом, обрабатывают холодным метанолом и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 4-амино-2- 4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)гомопиперазин-1-ил -6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,57 г) с 250-251°С. Результаты анализа. Найдено,%: С 57,2, Н 5,4, N 13,8. .HC. Вычислено,%: С 57,4, Н 5,6, N 14,0. Аналогично примеру 1 получают соединения приведенные в таблице.
8 где (R)j| - 6,7-ди-(низший алкокси) ИЛИ 6,7, - три - (низший алкокси)/ m равно 1 или 2, X - означает группу -CHR , в которой R - атом водорода илиметил; R и R одинаковы или раз личны и обозначсиот каждый атом водорода или атом хлора, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что хиназолин общей формулы / (П) где значеиия (R)M приведены выше, Q.- атомы хлора, брома или йода,подвергают взаимодействию с пиперази8ном или гомопиперазином общей формуыХ-ОхХ Mv-tv iri:o - R О я где значения R.R х и m приведены выше, и целевой продукт вьаделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотЬй. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под.ред. Р. Эльдерфилда, М., 1960, т.6, с. 349.
