кислота, серная кислота, хлорокись фосфора и п-толуолсульфокислота.
Полученные таким образом соединения общей формулы {I) действием на них фармацевтически совместимых кислот, например соляной кислоты, бромистоводороднрй кислоты, серной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, могут быть превращены в соответствующие соли с кислотами.
Четвертичные соли соединений формулы (|), могут, быть представлены общей формулой
н
- .. и.
L Л® у- л
N - л
i
R .
где R - низшая алкильная группа,
X - остаток кислоты, и получены при взаимодействии соединений формулы (I) с соединениями формулы
R - X
IV
где R и X имеют указанные значения..
Алкильными группами R могут быть метил, этил, пропил, бутил. В качестве остатков кислот могут быть названы атомы хлора, бром и йода, остаток серной кислоты, алкилсульфатный остаток
Указанная реакция образования четвертичной соли может быть проведена как в присутствии, так и в отсутствии растворителя. В качестве растворителей могут быть использованы, например, эфир, ацетон и спирты, такие как метанол или этанол. Реакцию проводят при 5-100 С, предпочтительно С, в соответствующих случаях в оплавленной трубке.
Четвертичные соли формулы (ill) осуществляют в виде стереоизомеров (транс- и цис-изомеры), которые могут быть выделены в виде смеси или в виде чистых изомеров после перекристаллизации.
Соединения формулы (1) и их соли, образованные присоединением кислот, а также их четвертичные соли обладают антихолинергическим, антигистаминным, уменьшающим кашель и анальгетическим действием. Четвертичные соли обладают исключительно сильным антиацетилхолинным и противовоспалительным действием при очень незначительных побочных явлениях, таких как жажда, расширение зрачков.
5Пример. 2-Дифенилметиленхинолизидингидрохлорид.
К 1,39 roi ,06-дифенилхинолизидин-2-метанола добавляют 10 мл этанольного раствора соляной кислоты и по0 лученный при этом раствор перемешивают 4 ч при. кипячении с обратным холодильником. После отгонки этанола остаток растворяют в воде. В водный раствор прибавлянэт водный раст5 вор карбоната калия до щелочной среды и после этого экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водой и высушивают. После отгонки растворителя остается желтоватая
0 жидкость. Гидрохлорид, получаемый ранее известным способом, перекристаллизовывают из смеси ацетона с эфиром. Выпадают бесцветные иглы. Температура плавления С„ Выход
5 2-дифенилметиленхинолизидингидрохлорида 0,7 Го
Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 77, Н 7,71; N 4,12.
C H NHCE
Найдено, %: С 77,8; Н 7,59; N 3,78.
П р и м е р 2. i) 2-Дифенилметиленхинолизидинметилйодидо
К раствору 0,1 г 2-дифенилметилен хинолизидина в 10 мл ацетона добавляют 1,0 мл йодистого метила и перемешивают 2А ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. о Получают 0,1 г вещества ввиде бесцветных игл с температурой плавления 280-282 С (разложение).
Результаты элементного анализа:
Вычислено, С 62,03; Н 6, N 3,14,
C,,
Найдено, %: С б1,97; Н 6,43; N 3,13.
i i) 2-Дифенилм,етиленхинолизидин метилбромид.
а) 5,5 г 2-Дифенилметиленхинолизидина растворяют в 50 мл ацетона и после добавления 5 мл бромистого метила выдерживают 48 ч при ком5 натной температуре в запаянной ампуле. Из полученной таким образом реакционной смеси удаляют растворитель и остаток перекристаллизовы.5 вают из смеси метанола и ацетона. Получают 5,3 г кристаллов в виде бесцветных призм с температурой пл вления 2б1-2бЗ°С. ПМР (СОСЦ)8 3,33 (). Вычислено, %: С 69, Н 7,08, N 3,52. Найдено, %: С 69,08; Н 7,16; N 3,26. б) Полученный после перекристал лизации маточный раствор упаривают в вакууме. Остаток дважды перекрис таллизовывают из смеси метанола с ацетоном. Полученный объединенный маточный раствор упаривают в вакууме и затем остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и аце тона. Получают 1,12 г кристаллов в виде бесцветных призм с температурой плавления 235-236 С. ПМР (СОСЦ)В 3,67 ( Me). iii) 2-Дифенилметиленхинолизи динэтилбромид. Соединение получают способом, аналогичным описанному. Температура плавления 233-23 С (перекристаллизовано из ацетона). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 69,90; Н 7,33; N 3,0. NBr Найдено, %: С б9,58; Н 7,2; .N 3,26. Пример 3. 3 Дифенилметилен хинолизидин. а) 1,5 Го: ,,-Дифенилхинолизидин -3 метанола нагревают при перемеши вании в 20 мл 60%-ной серной кисло ты в течение 30 мин при 90-95 Си После этого реакционную смесь выли вают в воду, добавляют 10-ную каус ческую соду до щелочной среды и эк трагируют эфиром. Полученную эфирн фазу промывают водой и высушивают После отгонки растворителя остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1,1 г кристаллов в виде б цветных игл с температурой плавления 118-120°С. Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 87,08; Н 8,30; N ,62. Найдено, %: С 87,30; Н 8,33; N 4,. Полученное соединение известным образом переводят в гидрохлорид. П ле перекристаллизации гидрохлорида из метанола получают бесцветные пл стинообрааные кристаллы с температурой плавления 225-228°С. б) oi ,С(;-Дифенилхинолизидин-3-метанол, используемый в качестве исходного вещества/ получают следующим способом. К раствору фениллития (полученного из 1,23 г лития и 16,Во г бромбензола) в 50 мл безводного эфира прибавляют по каплям pactsop 120 г 3-бензоилхинолизидина в безводном эфире и перемешивают в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником. После разложения избытка фениллития водой реакционную смесь экстрагируют. Полученную при этом эфирную фазу промывают водой и высушивают. После отгонки растворителя получают Л,о(.-дифенилхинолизидин-3-метанол, имеющий температуру плавления 166167°С. Пример, i) 3-Дифенилметиленхинолизидинметилйодид. Это соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 2 (I), причем в качестве растворителя при проведении реакции исполь- . зуется метанол вместо ацетона, а остаток, полученный после удаления растворителя перекристаллизовывают из смеси метанола с дцетоном. Температура плавления 221-22А С (бесцветные призмы); Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 62,03; Н 6, N 3,. D Найдено, %: С 61,9+; Н 6,3t, N 3,00. i i) 3-Дифенилметиленхинолизидинметилбромид. а)Это соединение получают способом, аналогичным описанному в . .примере 2 i i (а) Температура плавления С (разложение, бесцветные иглы), ПНР (СОСЦ) & 2,97 ( Me) Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 69, Н 7,08; N 3,52. Найдено, %: С 69,60; Н 7,29; N . б)Аналогично примеру 2 (11) (б) получают изомер описанного метилбромида из маточного раствора после перекристаллизации. Бесцветные кристаллы с температу рой плавления 25б-259 С (перекрист лизован из смеси метанола с эфиром ПМР (CDC1j)5 3,0 ( Me). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 69, Н 7,08; N 3,52. .Найдено, 1 С б9,0б; Н 7,20; N 3,8. . i i i) 3 Дифенилметиленхинолизиди этилбромид. Соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 2 i i (а). Температура плавления 225-228 с (перекристаллизован из ацетона).Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 69,90; Н 7,33; N 3,0. .jNBr Найдено, %: С 69,В7; Н 7,36; N 3,27. Примерз. 1-ДифенилметиленхинолизидинсульфаТр3,5 roi ,o6-Дифeнилмeтилeнxинoлизидин-1-мeтaнoлa перемешивают 20 ми с 35 мл серной кислоты при температуре около . Реакционную смесь выливают в воду, добавляют раствор соды до щелочной среды, после чего экстрагируют -эфиром. Эфирную фазу промывают водой и высушивают . Полученный после отгонки растворителя остаток (3,1 г обрабатывают этанольным раствором серной кислоты. После перекристаллизации полученного при этом сульфата из этанола образуются бесцветные кристаллы в виде игл с температурой плавления . Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 65,81; Н 6,78; N 3,9. C 2%NHaS04 Найдено, 1. С б5,78; Н 6,92; N 3,24. П р и м е р 6. Г) 1-Дифенилметил xинoлизидинмetилйoдид.. К раствору 0,5. г Т-дифенилметиле хинолизидина в 20 мл ацетона добавляют 1,0 мл йодистого метила и выде живают 10 мин при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтр вывают. Отфильтрованные кристаллы (0,53 г) перекристаллизовывают из м танола. Получают бесцветные пластинообразные кристаллы с температурой плавления (разложение). Результаты элементного анализа: Вычислено, %. С 62,03; Н б. N 3,1. Найдено, %-, С 61,92; Н 6,1; N 2,82. iI) 1-Дифенилметиленхинолизидинметилбромид. , Соединение получено аналогично описанному vi/i. Температура плавления 300 С (перекристаллизовано из этанола). ПМР (CDCl3)S 3,19 ( Me). Результаты элементного анализа: Вычислено, I: С 69, Н 7,08; N 3,52. СвНгбМВг Найдено, %: С 69,29; Н 7,19; N 3,27. . iii) 1-Дифенилметиленхинолизидинэтилбромид. Соединение получено аналогично описанному. Температура плавления 300 С (перекристаллизовано из этанола). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 68,40; Н 7,41; N 3,32. C H5oNBr.l/2H20 Найдено, %: С 68,61; Н 7,31; N 3,24. Пример 7о 1-(Дитиен-2-ил-метилен)-хинолизидингидрохлорид. 1,40 roi ,(х;-(Дитиен-2-ил)-хинолизидин-1-метанола добавляют к 15.мл этанольного раствора соляной кислоты и смесь перемешивают в течение часа при 60С. Остатокпосле отгонки растворителя растворяют в воде. К полученному раствору прибавляют 10%-ный раствор соды до щелочной среды и затем экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой и высушивают. После отгонки растворителя остаются 1 ,29 г светло-коричневой жидкости. Жидкость известным способом переводят в гидрохлорид. В результате перекристаллизации гидрохлорида из смеси изопропанола с изопропиловым эфиром получают кристалы в виде светло-коричневых призм с температурой плавления 194-197 С. Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 61,43; Н 6,30; N 3,98. C,;,H, Найдено, .: С 61,13; Н 6,64; N 3,84. Примере, i) 1-(Дитиен-2-ил-метилен)-хинолизидинметилйодид. Это соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 6 ({), с хорошим выходом, причем ис- 5 пользуют безводный ацетон. Светло-коричневые иглы с температурой плавления 28 4-285 0 (перекристаллизовано из изопропанолд, разложение) .10 Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 49,89; Н 5,-29; N 3,06. Cf,H2gJNS2 Найдено, I: С 50,02; Н 5, N 2,99. ii) 1-(Дитиен-2-ил-метилен)-хинолизидинметилбромид получают аналогично. Температура плавления 284-297С разложение, перекристаплизовано из смеси этанола с изопропиловым эфиром) ПНР ЧСОС1з)8 3,36 ( Ие). Результаты элементного анализа: js Вычислено, %: С 55,60; Н 5,39; N 3,1. Найдено, %: С 55,18; Н 6,11; N3,51.30 iii) 1-Дитиен-2-ил-метилен)-хинолизидинэтилбромид. Температура плавления 286-388 С (разложение, перекристаллизовано из смеси этанола с изопропиловым эфиром). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 5б,59; Н 6,17; N 3,30. Найдено, %: С 5б,79; Н 6, N 3,13. П р и м е р 9. 2-Дитиен-2-ил-метилен)-хинолизидин. Это соединение получают способом, аналогичным описанному в примере 7, из 0 ,0(:-(дитиен-2-ил)-хинолизидин-2-метанола, причем вместо с.оды используется гидроокись калия,а вместо эфира при экстрагировании - -хлороформ. Бесцветные кристаллы с температурой плавления 88-90°С (перекристаллизовано из изопропилового эфира). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 68,53; Н 6,71; N k,kk. 1А 21 2N-м ан ро ни N N ли ло с на ро та N N -м ан пл за N N со сп ли (п N N Найдено, %: С 68,3ч; Н 6,72; ,2б. Пример 10. |) 2-(Дитиен-2-илетилен)-хинолизидинметилбром1ед. Это соединение получают способом алогичным описанному в примере 2 i. Бесцветные кристаллы с температуй плавления 2k6-2k8°C (разложее, перекристаллизовано из этанола). ПМР (CDC1)8 3,4-2 ( Me). Результать элементного анализа: Вычислено, %: С 55,60, Н 5,89; , З,. q,H24BrNS2 Найдено, %: С 55,31; И 5,88; 3,10„ i i) 2-(Дитиен-2-ил-метилен)хинозидинэтилбромиД:Соединение получают способом, анагичным описанному в примере 2 i i(а) тем отличием, что реакционную смесь гревают до 50 С. Бесцветные кристаллы с температуй плавления 217-218 С (перекрисллизация из изопропанола. Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 68,53; Н 6,17; 3,30. C H gBrNS . . Найдено, %: С 5б,30; Н 6,Ъ; 3,31. П р и м е р 11. 3-(Дитиен-2-илетилен)-хинолизидин. Соединение получают способом, алогичным описанному в примере 7« Бесцветные иглы с температурой авления 128-130с (перекристаллиция из изопропилового эфира). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С.68,53; И 6,71; k,ki. Cf3H2|NS2 Найдено, : С 68,35; N 6, it,36. П ,р и м е р 12. Нижеследующие единения синтезированы аналогично особу, описанному в примере 6 i. i) 3-(Дитиен-2-ил-метилен)-хинозидинметилйодид. Температура плавления 223-22 С ерекристаллизация из этанола). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С W,89; И 5,29; 3,06. С|,Н, N$2 Найдено,%: С 49,66; Н 5,35; 2,72. ii) 3-(Дитиен-2-ил-метилен -хинолизидинметилбромид. Температура плавления 278-280 С (разложение, перекристаллизация из этанола). ПНР (СОСЦ)8 2,92 ( Me). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 55,60; Н 5,89; N 3,41. Ci9Hj BrNS, Найдено, %:, С 55,78; Н 5,89; N 3,37. iii) 3-(Дитиен-2-ил-метилен)-хинолизидинэтилбромидоТемпература плавления 226-228 С (перекристаллизация из смеси изопро панола с ацетоном, разложение). Результаты элементного анализа: Вычислено, %; С 56,12; Н 6,22; N 3,27. А % /5Н2а Найдено, %-, С 56,13; Н 61,8; N 3,04. 1ример13. 1-Дифенилметилен индолизидин Соединение получено из Об ,o -дифeнилиндoлидин-1-мeтaнoлa аналогично способу, описанному в примере 5 Желтоватое вязкое вещество. Масс-спектр: (C.H-iJ), (М-), 212. Использованный в качестве исходного веществаoi ,о6-дифенилиндолизиди -1-метанол синтезирован следующим образом. К раствору фениллития, полученно го из 0,51 г металлического лития и 6,32 г бромбензола в 50 мл безвод ного эфира прибавляют по каплям при охлаждении водой раствор 2.40 г 1-этоксикарбонилиндолизидина в 30 мл безводного эфирас После десятиминут ного кипячения с обратным холодильником добавляют по каплям воду. Обр зовавшуюся при этом реакционную сме экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку затем экстрагируют разбавленной водной соляной кислотой. В водную фазу добавляют водный раствор соды до щелочной среды, после чего вновь экстрагируют эфиром о Эфирную фазу промывают водой, и высушивают Получают 3,58 г желтоватого вязкого вещества. Масс-спектр: (), (М) , 230, 123 (основной пик).Это вещество представляет собой смесь двух диастереомеров и может быть использовано в вышеописанном превращении в неизмененном виде. (1 р им е р 14. Следующие соединения получают аналогично способу, описанному в примере 6 i. i) 1-ДифенилметилениндолизидинметилбромидБесцветные пластинообразные кристаллы с температурой плавления 210211 С (перекристаллизация из смеси этанола с ацетоном). ПНР (СОСЦ)В 3,49 ( Me). Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 68,75; Н 6,82; N 3,64. C«H,NBr Найдено, I: С 68,56; Н 6,85; N 3,51. i i) 1-Дифенилметилениндолизидинметилйрдид. Температура плавления 189-190 С (бесцветные иглы). iii) 1-Дифенилметилениндолизидинэтилбромид. Температура плавления 163-164 С (бесцветные пластинообразные кристаллы) . П р и м е р 15. 2-Дифенилметилениндолизидин. Соединение получено способом, аналогичным описанному в примере 5. Температура плавления 7б-79°С (перекристаллизация изН-гексана, бесцветные иглы). РезулБтаты элементного анализа: Вычислено, %: С 87,15; Н 8,01; N1 4,84, Найдено, %: С 87,08; Н 8,14; N 4,76. Прим ер 16. Следующие соединения синтезированы аналогично способу, описанному в примере 6 1. i) 2-ДифенилметилениндолизидинетилйодиДоТемпература плавления 242-244 С перекристаллизация из смеси метанола с ацетоном, бесцветные иглы Результаты элементного анализа: Вычислено, %: С 61,26; Н 6,08; N 3,25. . Найдено, %: С 61 ,00; Н 6,15; N 3,13. iii) 2-дифенилметилениндолизидинетилбромид. Температура плавления 2б7-2б9 С (перекристаллизация из смеси метаола с ацетоном, разложение).
