Гидрохлориды 2-арил-3-(3-аминопропил)-бензофуранов, обладающие нейротропным действием Советский патент 1992 года по МПК C07D307/79 A61K31/343 A61K31/44 A61K31/5355 A61P25/00 

Изобретение относится к новым химическим соединениям - гидрохлоридам 2-арил-З-(3 аминопропил)-бензофуранов, которые обладают немротропным действием.

Указанное свойство дает возможность предположить использование этих соединений в медицине.

Известны производные 2-арил-З(2аминоэтил)-бензофуранов, обладающие нейротропной активностью.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается соединением общей формулы I н II-lO где R / /I R K V...MR

i j /-.

H, . HR H

V

dH. i

R H, тэ„ -|п- NO;

°2 R F, 0 и ЙО )-/ .J .

Соединения формулы I получают взаимодействием 2-арил-З(3 хлорпропил)-бензофурана формулы II

где R и R2 имеют указанные значения с азотистым основанием общей форму- . лы III HR где R имеют указанные значения, при кипячении в среде инертного органического растворителя с последующей обработкой полученного основания хлористым водородом в абсолютном эфире и выделением целевого продукта в виде гидрохлорида о Проведение процесса в присутствии избытка соединений основного характера позволяет связать выделившийся при реакции хлористый водород и повысить выход целевого продукта. В качест«ве инертного органического растворителя используют ароматические углеводороды, например ксилол, толуол, или неполярные апротонные растворители, например диметилсуяьфоксид.

Процесс ускоряется, когда его проводят в присутствии иодида калия или иодида натрия.

Пример 1« Гилрохлорид 2-фенил-З(пиперидинопропил-1)-5-нитробензофурана (I)

Смесь 1,12 г 2-фенил-3-(3-хлор5 пропил)-5-нитробензофурана и 3 мл

пиперидина в 10 мл абсолютного ксилола кипятят 6,5 ч о Выпавший осадок гидрохлорида пиперидина отфильтровывают После упаривания ксилольного Qраствора остаток в виде масла растворяют в 50 мл эфира, раствор высушивают над сульфатом магния„ Сульфат магния отфильтровывают. Из эфирного фильтрата подкислением раствором хлористого водорода в абсолютном эфире получают 1,1 г (77,5о) I, т.пл. 2б2-2бЗ С (разл„, абсолютный спирт). Найдено,: С 65,9; П 6,4; С1 8,8; N 7,0.

G,H C1N20.

Вычислено,%: С 65,9; Н 6,3; С18,8Г

N 7,0

П р и м е р 2. Гидрохлорид 2-фенил-3-(морфолиноПропил-1)-5-нитробензофурана (II).

Аналогично примеру 1 из 1 г 2-фенил-3(Зхлорпропил)-5-нитробензофурана и 3 мл морфолина в 1П мл абсолютного толуола получают 0,9 г (71 %) II, ТоПЛ. 251-253С (разя., абсолютный спирт).

Найдено,: С 62,3; Н 5,8; С1 8,7; N 7,0.

Сг,Нг,С1Ы20ф.

Вычислено,%: С 62,6; Н 5,8; 5 С1 8,8; N 7,0„

П р и м е р 3. Гидрохлорид 2-(тфторфенил)-3-(пиперидинопропил-1)-5нитробензофурана (III).

Аналогично примеру 1 из 1 г 2( -фторфенил) -3 (3 хлорпропил-5) нитробензофурана и 3 мл пиперидина в 10 мл абсолютного ксилола в присутствии каталитического количества иодида натрия при кипячении в течение . ч, получают 0,9 г (72%) III, т,пл. 239-2 0. (абсолютный спирт).

Найдено,%: С 62,9; Н 5,8; С1 8,2 N 6,6,

С22НгфС1-РН20,,

Вычислено : С 63,1; Н 5,8; С1 8,5; N 6,7.

Пример. Гидрохлорид 2-(Лфторфенил)-3(морфолинопропил-1)-5нитробензофурана (ЛО.

Аналогично примеру 1 из 1 г 2-(фторфенил)-3(3 хлорпропил)-5-нит робензофурана и 3 мл морфолина в 1П мл абсолютного ксилола при кипячении в течение 3 ч получают П,75 г (59,5) IV, т.пл. 2 9-250 С (абсо.лютный спирт).

Найдено,%: С 60,0; Н 5,4; С1 8,i N 6,//

(lFN204.

Вычислено,%: С 59,9; Н 5,3; С1. 8,4; N 6,7.

П р и м е р 5. Гидрохлорид 2-фенил-З(циклогексиламинопропил-1)бензофурана (V)

Аналогично примеру 1 из 3, г 2-фенил-3(З-хлорпропил)бензофурана и 10 мл циклогексиламина в 10 мл абсолютного ксилола в присутствии каталитического количества иодида калия кипячением в течение 2,5 ч получают 3,2 г {65%} V, т.пл. 32233°С (абсолютный спирт).

Найдено,: С 74,7; Н 7,7; С1 9,6; N 3,9о

C iH gClNO.

Вычислено,%: С 74,7; Н 7,6; С1 9,6; N 3,8.

П р и м е р 6. Гидрохлорид 2 фенил-3- 3 (диоксиэтиламино) пропил -5нитробензофурана (VI).

Смесь 1,3 г 2-фенил-З-(З-хлорпропил}-5 нитробензофурана и 5 мл диоксиэтиламина в 30 мл диметилсульфоксида нагревают 5 м на водяной бане при 0°С, Реакционную массу выливают в 150 мл воды. Водный раствор экстрагируют эфиром ( мл). Эфирный экстракт промывают 1 раз 30 мл воды и высушивают над сульфатом ния. Сульфат магния отфильтровывают и из эфирного раствора подкислением

55675 .

раствором хлористого водорода в абсолютном эфире получают 0,5 г (30) VI, т.пл. 1бО-1б1°С (абсолютный спирт).

Найдено,: С 59,7; Н 6,3; С1 8,3; N 6,7.

С2, H2s:ClN2.0j,

Вычислено,%: С 59,9; Н 6,0;

,0 С1 8,4; N 6,7.

Нейротропную активность и токсичность соединений формулы I определяли в опытах на бельГх мышах весом 1815 2 г. Исследуемые вещества растворяли в твине- 0 и вводили внутрибрюшинно. Эффекты регистрировали в разных сериях опытов спустя 30-60 мин после введения веществ.

20 Для характеристики нейротропной активности соединений использовали следующие методы: влияние на продолжительность тиопентал-натриевого наркоза (тиопентал-натрия внутривен25 30 мг/кг), температуру тела (изменение более чем на 1 ), способность вызывать миорелаксацию (по методу вращающегося стержня), предупреждать коразоловые судороги (кора,- зол подкожно, 110 мг/кг) и фазу тонической экстензии при электрошоке. Токсичность исследуемых веществ определяли путем внутрибрюшинного : введения и наблюдения за мышами в течение суток. Эффект учитывали по числу погибших мышей из трех.

Результаты опытов представлены в таблице, из которой видно, что все заявленные вещества обладают центральным нейротропным действием депри40

мирующего типа, отличаясь между со

бой величиной эффекта и спектром фармакологической активности.

Более широкий спектр выявлен у соединения V: способность удлинять

тиопентал-натриевый сон у мышей, вы-. зывать миорелаксацию, предупреждать фазу тонической экстензии при электрошоке и судорожное действие коразола, Депримирующее действие соединения VI проявляется в способности усиливать действие тиопентал-натрия, вызывать миорелаксацию и снижать температуру тела. Вещества I, II, Щ и IV обладают свойством усиливать действие тиопенталнатрия, по остальным тестам неактивны. Все указанные эфекты веществ I-vi проявляются в дозе 20-50 мг/кг. Соединения IV, V

и VI менее токсичны: переносимые дозы их составляют 18П-200 мг/кг. Переносимые дозы веществ I, III. и .IV равны ВП мг/кг.

Полученные результаты свидетельствуют о том, QTO гидрохлориды 2арил-3 аминопропилбензофуранов сказы веют выраженное депримирующее влияние на центральную нервную систему: способность потенцировать действие тиопенталнатрия, вызывать миорелаксацию, снижать температуру тела, пре дупреждать кораэоловые судороги и фазу тонических судорог при электрошоке. Таким образом, гидрохлориды 2арил-3 аминопропилбензофуранов обладают рядом свойств, характерных для

556758

препаратов психоседативного и противосудорожного типа и по своему действию не уступают известным производным 2-арил-3(2-аминоэтил)-бензофуранов Соединения IV и V обладают достаточной терапевтической широтой, что является предпосылкой для дальнейшего поиска активных нейротропных средств в ряду бензофуранов. В отличие от карбидина формулы I проявляются противосудорожное действие, вызывают миорелаксацию и снижают температуру тела с Острая токсичность соединений лежит в пределах IRO 200 мг/кг., что характерно для большинства нейротропных средств, используемых в медицинской практике.

Гилрохлориды 2-арил-З-