Соли производных 1,2,4-оксадиазина,проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы и диуретиков Советский патент 1984 года по МПК C07D273/04 

хлорида. Т.пл. 240-244°С (при раз ложении из иэопропанола ). Вычислено, %: С 55,49; Н 7,28; N 12,14; С1 20,48. CjfeH jN OCl. Найдено, %: С 55,27; Н 7,40; N 12,04; С1 20,25. LDjo на мышах 51 мг/кг при внутривенном введении (i.v.). На наркотизированных кошках соединение снижает давление крови на 20, при дозе в 2,5 мг/кг i,v. через 10 мин после применения. На собаках данное соеди нение снижает периферическое сопротивление (сопротивляемость на 151 при дозе 10 мг/кг i.v.). При дозе 5,1 мг/кг данное соединение оказывает защитное действие у крыс в декстранном отечном экспери менте . Пример 2. К 50,б г фенил-4-(3-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохино лил)-2-хлорпропил)- д2-1,2,4-оксад золин-5-ангидрохлорида добавляют 300 мл 96%-ного спирта и 300 мл 10 ного, раствора едкого натрия. Реакционную смесь кипятят в течение пол тора часов с обратным холодильником после чего спирт выпаривают под ва -куумом. После охлаждения получают 33,9 г 3-фенил-б-(1,2,3,4-тетрагид ро-2-изохинолил)-метил-5,б-дигидро -4Н-1,2,4-оксадиазина в кристаллич кой форме. Т.пл. 187-189с (из абсолютного спирта). Вычислено, %: С 74,24; Н 6,89; N 13,67., С q Н 21 f 3 Найдено, %: С 74,50; Н 7,08 N 13,59. Хлористоводородная соль продукта Получается в растворе изопропанола посредством пропускания газообразного хлористого водорода. Т.кип. 240 С. Вычислено, %: С1 18,65 ,, Найдено, %: С1 18,95. LDjo при пероральном введении (per.os) для мышей составляет 332 мг/кг, а i.v. для мышей -/ 52,8 мг/кг. Через 2 мин после при|менения это соединение повышает проточность верхнеберцовой артерии собак после дозы в 100 мг/кг на 181%, что соответствует 246%-ной проводимости сосудов. При аналогииных условиях это соединение снижает кровяное давление до 72% основного первоначального значения, повышает минутный объем на 125%, а коронарну проницаемость на 127%. При применен дозы в 4 мг/кг i.v. это соединение увеличивает количество выделенной мочи у крыс на 59%. При применении дозы в 4 мг/кг i.v. это соединение оказывает 35%-ное защитное действие в эксперименте с дектрановой отечностью у крыс. Соединение 2 при содержании 2мк.моль существенно повышает кровообращение конечностей. Если применяют 0,75 мг соединения 2, то получают такое же повышение кровообраще ния, как при применении 40 мг папаверина. Пример 3. По известной методике посредством обработки 3-фенил-6-хлорметил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазинина 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолином получают 3-фенил-б-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)-метил-5,б-диГИДРО-4Н-1,2,4-оксадиазинин. Т.пл. 1б2-1бЗс (из абсолютного спирта). Вычислено, %: С 68,64; Н 6,86; N 11,44. C2,H25N,03 Найдено, %: С 68,48; Н 7,20; К 11,85. Гидрогенмалеиновая соль данного продукта получается в спиртовом раст,воре малеиновой кислоты. Т.пл. 177 С. Вычислено, %: С 62,10; Н 6,05; К 8,69. С %OT Найдено, %: С 61,86; Н 5,97; К 8,62. LDfjj на крысах составляет 148 мг/kr 1 i.v. При дозе 10 мг/кг i.v. это соединение снижает существенным образом кровяное давление у наркотизированных кошек. Пример 4. К5,94г 3-(4-толуол)-6-хлорметил-5,6-ДИГИДРО-4Н-1,2, 4-оксадиазина доб авляют 5,32 г 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 5,52 г безводного карбоната кальция и 40 мл абсолютного ксилола. Реакционную смесь подвергают кипячению с обратны. холодильником в течение 8 ч, после чего нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием. После охлаждения фильтрата выделившийся в форме кристаллов продукт отделяют фильтрованием, сушат и переводят в изопропаноловом растворе посредством пропускания газообразного хлористого водорода в дигидрохлористую соль, Получают 4,1 г 3-(4-толуол)-6-(1,2, 3,,4-тетрагидро-2-изохинолил )-метил-5,6-дигидро-4Н-1,2г4-оксадиазиндигидрохлорида, Т.пл. 250°С. Вычислено, %: С1 17,98. C2oH25 0 i Найдено, %: С1 13,44. LD jjj составляет 69 мг/кг i.v. Данное срединение снихсает давление крови у наркотизирЪванных кошек. Пример 5. По методике, описанной в примере 1, посредством обработки 3-(2,2-дифенилэтил)-6-хлорметил-5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазина метилциклогексиламином получают 3-( 2, 2-дифенилэтия )-6-(N мeтил-N-ц логексиламино)-метил-5,6-дигидро 4-1,2,4-оксадиазиндигидрохлорид. Т.пл. 227-230с. Вычислено, %: С 64,64f Н 7,60; N 9,05; С1 15,27. Crt.,z Найдено, %: С 65,01 Н 7,75 N 9,14; С1 14,94. LDjo ДЛЯ мышей составляет 160,0 мг/кг i.v. Через 5 мин после прю енения данное соединение подни мает проницаемость верхнеберцовой артерии при дозе 1 мг/кг у наркоти зированных собак на 70%. При дозе в 1 мг/кг i,v. оно снижает давлени крови у наркотизированных кошек на 20%. При дозе в 16 мг/кг это соеди нение проявляет 55%-ное защитное действие в эксперименте с декстрановой отечностью у крыс. Данное со динение повышает мочеотделение у крыс в дозе 16 мг/кг на 160% (у ко рольных 100%). Пример 6. 23,0г 3-{2,2-д фенилэтил)-4- з-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил )-2-хлорпропил - Д -1,2,4-оксадиазолин-5-гидрохлорида обрабатывают по методу, приведенном в примере 2. Получают 15,4 г 3-(2, -дифенилэтил)-6-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)- метил-5,6-дигидРО-4Н-1,2,4-оксадиазина, Т.пл. 163 (из абсолютного спирта). Вычислено, %: С 78,80; Н 7,10; N 10,21. N3° Найдено, %: С 78,95; Н 7,15 N 10.46. Дигидрохлористую соль продукта получают в изопропаноловом растворе путем пропускания газообразного хлористого водорода. Т.пл. 240245°С. Н 6,45; Вычислено, %: С 66,93; 8,67; С1 14,64. ,N,pCl2 - -51 1 Найдено, %: С 66,54; Н 6,05 N8,37; С1 14,20. LD jfQ ДЛЯ мыией составляет 72,0 мг/кг i.v. При дозе 3,6 мг/кг это соединение снижает у наркотизированных кошек кровяное давление на 20%. Фармакологические исследования с соединением 2 проведены при помощи собак и кошек, которым сделана анестезия. Собаки получили наркоз путем внутривенного введения пентобарбитала (30-50 мг/кг), кошки путем внутрибрюшинного введения хлоралозы (100 мг/кг). При вмешательствах на сердце грудная клетка открывалась и производилось искусственное дыхание. При измерении кровотечения в конечностя собаки дышали самопроизвольно. При измерении артериального крорного давления вводился катетер в бедренную артерию у собак, в сонную артерию у кошек. Кровоснабжение веночной артерии измерялось на передней, нисходящей части левой веночной артерии (Согоnaria Comraunis). Объем/минуту регистрировался при помощи головки электромагнитного прибора для измерения кровоснабжения на общем стволе пульмональной артерии. Приведенные в примере 2 данные эффекта измерялись изложенным методом Данные относительно соединений 1,5 и 6 измерены таким же спосое ом. Определяют действие соединений 3 и 4, оказанное на кровяное давление кошек, которым йан наркоз, Результаты для соединения 3 и 4 приведены в табл.1. Таблица 1 Соединение 3 5 93 + 4,4. 91 + 3,3 LO 81 + 6,0 90 + 4,8 Соединение 4 5 92 + 2,5 96 t 3,3 10 84 + 4,4 90 + 4,8 Периферическое сосудорасширяюее действие соединения по примеру исптывалось на задних конечностян ошки, при применении постоянной ерфузии с помощью известной техники (Сгееп A.F. и Robinson R. D, rit J. Pharmaco 1.25, 497-506, 1965) . В качестве сравнительного вещеста применялся папаверин. Результаты риведены в табл. 2. Таблица После введения указанной вну артериальной дозы 1120 257 342 Диуретическое действие исследо .валось на крысах Вистера мужског пола весом 250-300 г. Перед начал опыта животных заставляли голодат в течение 18 ч, давая только воду К началу опыта животные через зонд получали 2 мп/100 г веса тела 0,9%ного физиологического раствора хлориодого натрия. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в объеме 1. мл/iOO г веса тела. В качестве вещества-этанола применялся теофиллин. Осажденное, за 4 ч количество мочи измерялось, в пересчете на 100 г веса тела, и отклонение от Контрольного выражалось в процентах. Соединение 2 увеличивало осажденное количество мочи при дозах 4,25 мг/кг, введенное внутрибрюшинно (крысы), на 59%, в пересчете на контрольное. При таких же условиях1 с 15 мг/кг введенного внутрь брюшины теофиллина можно было достигнуть повышения на 39%. При таких же условиях соединение 5 (доза: 16 мг/кг введение внутрибрюшинное) вызывало повьзшение на 62%, соединение 6 (7,2 мг/кг, введение внутрибрюшинное) - на 40%. Опыты с животными проводились в каждом случае сг соответствующими солями.

1. Соли производных 1,2,4-оксадиазина ббщей формулы л А «. R - фенил; где R,- водород; R, и Ra