Способ получения замещенных триарилтиазолов Советский патент 1982 года по МПК C07D277/24 A61K31/426 A61P29/00 

Изобретение относится к способам получения новых замещенных триарилти азолов общей формулы где X - атом водорода, брома, хлора. или фтора, которьле проявляют фармакологическую активность в качестве ингибиторов простагландина синтетазы, обезболивающих агентов, антивоспалительных агентов, антиартритных агентов, анти пирётических и антитромботических агентов, и могут найти применение в медицине. Известен способ получения произво ного тиазола формулы который заключается в том, что соединение формулы Я5СО- У С- - - (V) - и о подвергают взаимодействию с диметоксиэамещенным бензоином формулы в среде спирта при температуре кипения реакционной смеси р. . Соединение формулы (IV) обладает антивоспалительной активностью. Целью изобретения является получение новых триарилтиазолов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы (I), тиобензами общей формулы где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с диметок замещенныг бензоином общей формулы где R - гидроксил или атом хлора, в среде органического растворителя при 20-150°С, при условии, что когд R - гидроксил, процесс ведут в прис ствии кислотного катализатора. При этом в качестве органическог растворителя используют, предпочтительно, диоксан или толуол . Прием в случае, когда R - атом хлора, процесс ведут, предпочтитель но, при 100°G. При этом процесс ведут в.-течение 2-3 ч. Кроме того, в случае, когда R п-щроксил, процесс ведут, предпочти тельно, при 60-150°С. При этом процесс ведут в течение 3 дней. Приготовление 4,4-диметоксидезилхлорида. 100 г (0,37 моль) анизоина и 45 (0,55 моль) пиридина нагревают до тех пор, пока анизоин полностью не перейдет в раствор. После охлаждения химическрго стакана на ледяной бане образуется твердое вещество. Твердое вещество размельчают и зат 36 мл (0,5 моль) тионилхлорида.до бавляют при перематшвании с получе нием жидкой смеси. 4epje3 1 ч добав ляют 250 мл воды и органические ве щества экстрагируют эфиром, промыв ют водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают с получением м лообразного остатка. Большую часть масла экстрагируют эфиром и остато твердо5о вещества отфильтровывают. Охлаждение приводит к получению жел то-коричневого твердого вещества, которое отфильтровывают и отбирают Перекристаллизация из приводи к получению 37,9 г {Зб%)тве(дого вещества. Продукт имеет температуру Плавления SO-Sl C. Элементный анализ: Вычислено, %: С 66,10; Н 5,20; С1 12,19. . C.HjyClOj Найдено, %: С 66,33; Н 5,49; С1 12,22. Приготовление 4-ф ортиобензамида. 100 г (0,826 ,моль) 4-фторбензонитрила растворяют в 500 мл пиридина и 116 мл триэтиламина. Поток сульфида водорода барботируют через раствор при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем смесь выливают в ледяную воду. Получают желтое твердое вещество, которое отфильтровывают и затем высушивают при 65°С под вакуумом. Полученный продукт имеет температуру .плавления 145-147с и составляет 107,5 г (84%-ный выход). . Элементный анализ: Вычислено, % С 54,18; Н 3,90; N 9,03. . Найдено, %: С 53,95;Н 4,10; N 9,22. Приготовление тиобензамида. Следуя методике примера 2, тиобензамид получают с использованием 103 г (1,0 моль) бензонитрила в качестве исходного материала. Продукт имеет температуру плавления 114,5117®С и составляет 74,4 г (54%-ный выход). Масс-спектр -показывает.ожидаемый молекулярный ион при отношении массы к заряду т/е 137. Элементный анализ: Вычислено, %: .С 61,28; Н 5,14; N 10,21. Найдено, %: С 61,43; Н 5,44; N 10,48. Приготовление 4-хлортиобензамида. Следуя методике примера 2, 4-хлортиобензамид получают с использованием 25 г (0,187 моль) 4-хлорбензонитрила в качестве исходного вещества. Продукт имеет температуру плавления 128-130,5°С и составляет 15,4 г (48%-ный выход), Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при т/е 171. Элементный анализ: Вычислено, %: С 48,98; Н 3,52; N 8,16. ° Найдено, %: С 49,02; Н 3,54; N 8,30. Приготовление 4-бромтиобензамида, Следуя методике примера 2, 4-бромтиобензамид получают с использованием 25 г (о, 137 моль) 4-брОмбензонитрила в качестве исходного вещества. Продукт имеет температуру плавления 142-144с и составляет 15,8 г (Б3%-ный выход). Масс-спектр показывает ожидаемые молекулярные ионы при т/е 215 и 217.

Элементный анализ: Вычислено, %: С 38,91; Н 2,80;

N 6,48..

CyHgBrNS

-Найдено, %: С 39,16; Н 2,90; б ,24. Пример. 2-{4-Бромфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил)-тиазол,

7,43 г (-0,034 моль) 4-бромтиобензамида растворяют в 50 мл диоксана при магревании до . Затем добавляют 10,0 г C0f034 моль) 4,4-диметоксидезилхлорида в 50 мл диоксана и смесь нагревают при 100°С в течение 2 4i Смесь охлаждают и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Большую часть диоксана удаляют под вакуумом и образующийся осадок отфильтровывают. Твердое вещество .очищают хроматографией на силикагеле (400 г) с использованием бензола в качестве элюиру1)щего агента. Продукт имеет температуру плавления 155-157 С и составляет 8,83 г. (57%-ный выход). Массспект р показывает ожидаемые молекуляр ные ионы при т/е 451 и 453. ЯМР спектры (дейтерированный хлороформ) показывают следующее: S. (ррт) 3,80 синглет (6Н) метокси; 8 (ррш) 7,40 мультиплет (12Н) фенил.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 61,07; П 4,01; N 3,10; S 7,09; Вг 17,66.

Ci HlgBrNOjS -,

Найдено, %: С 61,32; Н 3,71; н 3,27; S 7,00; Вг 17,90.

П р и м ер 2. 2-(4-фторфенил -4,5-бис- (4-метоксйфенил -тиазол.

Следуя методике первого примера, 2- (4-фторфенил)-4,5-бис- (4-метоксифенил)-тиазол получают с использова-f нием 5,34 г /0,034 моль) 4-фтор±иобензамида и 10,0 г (0,034 моль) 4,4 -диметоксидезилхлорида в качестве исходного вещества. Продукт имеет температуру плавления 140-142®С и составляет 8,74 г ( выход) после хроматографии на силикагеле. Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при Ш/е 391. ЯМР спектр (дейтерированный хлороформ) показывает следующее: 8 (ррш) 3,80 синглет (6Н) метокси; S (рри) 7,30 мультиплет (12Н) фенил.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 70,57; Н 4,63; F 4,85; N 3,58; S 8,19

CzjH gFNOjS

Найдено, %: С 70,48; И 4,41; F 5,05;,N 3,44; S 8,09.

Примерз. 2-(4-Хлорфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил)-тиазол.

Следуя методике первого примера, 2-(4-хлорфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил) -тиазол получают с использованием 5,90 г (0,034 моль) 4-хлортиобензамида и 10,0 г (О,034 коль)4,4-диметоксидезилхлорида в качестве исходного вещества

ют смесь этанол - ацетат натрия. В раствор добавляют катгшитическое количество пиперидина и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч.

После хроматографии на силикагеле продукт составляет 5,4 г (38%-ный выход) и имеет температуру плавления 134-137С. Масс-спектр показывает ожидаемые молекулярные ионы при т/е 407 и 409.

0

Элементный анализ:

Вычислено,. %: С 67,72; Н 4,45; N 3,43.

Cjj H(g ClNOjS

Найдено, %: С 67,59; Н 4,73;

5 N 3,13.. ,

Пример 4. 2-(4-Фторфенил)-4,5-бис-(4-метоксифенил)-тиазол.

3 мл концентрированной серной кислоты, 250 мл диоксана, 27,2 г (0,1 моль) анизоина и 15,5 г (0,1 моль) 4-фтортиЬбензамида помещают в круглодонную -колбу. Смесь перемешивают при кипячении с обратньпи холодильником в течение 3 дней,

5 затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом. Затем смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой и сушат нгщ сульфатом натрия. После этого этил0ацетат выпаривают с получением в остатке 35 г сырого твердого вещества. Твердое вещество затем перекристаллизовывают из этилацетата, что приводит к получению 27,5 г (70%-ний выход). Продукт имеет температуру

5 плавления 140-141,5-с . Масс-спектр показывает ожидаемый молекулярный ион при т/е 391. S (ppm) 3,80 синглет (Gil) метоксил; S (ppm) 7,40 мультиплет (12Н)фенил

0 Элементный анализ:

Вычислено, %: С 70,57 Н 4,63; .N3,58.

C HfgPNOaS

Найдено, %: С 70,34; Н 5, ,J38,

5

nj3 и м е р 5. 2-Фенил-4,бис-(4-метоксифенил)-тиазол.

Следуя методике примера 4, 2-фенил.-4,5-бис-(4-метоксифенил)-тиазол получают с использованием 25 г (0,18 моль)

0 тиобензамида в качестве исходного вещества, толуола в качестве раствори-теля и П-толуолсульфоновой кислоты в качестве катализатора. Продукт со ставляет 47,7 г (70%-ный выход) и

5 имеет температуру плавления 117-118с,

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 73,97; Н 5,13; N 3,75; S 8,59.

CjgH(()

0

Найдено, %: С 73,87; Н 4,95; N 3,80; S 8,79.

П р и м е р 6. Соединения формулы .(I) являются эффективными обезболивающими агентами, как это продемонстрировано в болевых испытаниях намы5