Соли сополимера малеиновой кислоты с циклооктен-4-карбоновой кислотой, обладающие противовирусными свойствами Советский патент 1991 года по МПК C08F222/06 A61K31/765 A61P31/12 

Изобретение относится к биологически активным высокомолекулярным химическим соединениям, в частности к солям сополимера малеиновой кислоты с циклооктен-4-карбоновой кислотой, обладающими противовирусными свойствами/

Целью изобретения является создание новых биологически активных полимерных соединений, обладающих повышенной противовирусной активностью при меньшей токсичности.

Сополимеры малеиновой кислоты и цмк- лооктен-4-карбоновой кислоты представляют собой аморфные порошки белого цвета, хорошо растворимые в воде (растворимость в воде составляет не менее 150 г/л). Соединения растворимы также в физиологическомрастворе,этаноле,

диметилсульфоксиде, нерастворимы в углеводородах, диэтиловом эфире, хлороформе При нагревании указанные сополимеры разлагаются без плавления в области температур 100-120°С.

Синтез сополимеров осуществляют в две стадии: радикальная чередующаяся со- полимеризация метилового эфира циклоок- тен-4-карбоновой кислоты с мзлеиновым ангидридом; гидролиз сополимера метилового эфира циклооктен-4-карбоновой кислоты с малеиновым ангидридом кипячением в водном растворе щелочи в соответствии с уравнениями

о ч: N

а а

/Ч „ п 2Ш. Ј S;

d(A

w

хосн

Н;0 -IJH(j

МЕОН Л Л ОСИ,О ОХ О ОХ

ГО.

ох

Радикальную сополимеризацию по уравнению (1) проводят в вакууме при 60- 70°С в присутствии перекиси бензоила в качестве инициатора. Соотношение моно- меров в реакционной смеси изменяют от 3:1 до 1:3, сохраняя при этом суммарную концентрацию постоянной и равной 3 моль/л. Концентрация инициатора в реакционной смеси 0,02 моль/л, расшоритель - диоксан. Ни один из мономеров в условиях реакции не образует гомополимеров.

Состав м структуру полученных сополимеров подтверждают методом элементного анализа, а также с помощью. ПК- и ПМР- спектроскопии, снятых соответственно на приборах Specord М-80 и Tesla-60.

Продукты радикальной сополимериза- ции метилового эфира циклооктен-4-карбо- новой кислоты с малеиновым ангидридом по данным элементного анализа имеют эк- вимолярный состав независимо от условий реакции и характеризуются следующими частотами поглощения в ИК-спектрах, см : 1730,1800,1870--валентныеколебаниясвя- зей ангидридных циклов, 1275-1050 - валентные колебания связей -С-О-С слож- ноэфирных групп, и следующими химическими сдвигами в ПМР-спектрах (ацетон - de, 36°C) м.д.: 2,2-2,4 - сигналы протонов, находящихся в а -положении к сложно- эфирной группе, 3,0-3,7 - сигналы протонов, находящихся в а -положение к ангидридным циклам. Интегральные интенсивности сигналов протонов соответствуют эквимолярному составу сополимера.

Гидролиз по уравнению (2) осуществляют кипячением сополимера в водном растворе щелочи до полного растворения (0,5-1,0 ч). Поскольку в условиях щелочного гидролиза наряду с превращением звеньев малеинового ангидрида в соли малеиновой кислоты происходит и омыление сложно- эфирных групп сополимера в карбоксильные, количество щелочи берут из расчета: 3 моль щелочи на 1 моль звена сополимера. Полученные соли выделяют методом лио- фильной сушки и досушивают в вакууме при 60° С до постоянной массы.

Продукты, получаемые гидролизом ис- ходного сополимера по реакции (2), характеризуются наличием следующих частот поглощения в И К-спектрах: 3500-3400 - широкая полоса поглощения ОН-связи СООН

10 15

20

25 30 35 40

45 50

55 групп,1590,1400-полосы, характерные для валентных колебаний ионизированных СОО -групп и следующими сигналами в ПМР- спектрах: 2,7-3,4 - сигналы протонов в соположении к СООН-группам. П р и м е р 1.

1.Сополимеризация малеинового ангидрида с метиловым эфиром циклооктен-4- карбоновой кислоты.

В стеклянную ампулу объемом 30 мл загружают 2,52 г метилового эфира циклоок- тен-4-карбоновой кислоты (0,015 моль), 1,47 г малеинового ангидрида (0,015 моль) и 0,0484 г перекиси бензоила (0,02 моль), добавляют 6,3 мл диоксана. Реакционную смесь дегазируют на вакуумной установке попеременным замораживанием и размораживанием и откачиванием выделившегося растворенного воздуха до остаточного давления мм рт.ст. Ампулу отпаивают и термостатируют при 65°С в течение 19 ч. После окончания сополимеризации ампулу вскрывают и ее содержимое выливают в 100 мл охлажденного диэтилового эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в диоксане и вновь высаживают в эфир. Отфильтрованный осадок помещают в аппарат Сокслета без дополнительной очистки сополимера эфиром от непрореагировавших мономеров и затем сушат в вакууме при 60°С до постоянной массы. Выход сополимера 26 мас.%.

Мп 8700.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 63,7; Н 6,7.

Найдено, %: С 62,8; Н 6,5,

2.Гидролиз сополимера водным раствором NaOH,

Полученный сополимер 1 г (0,0038 моль в расчете на звено сополимера) помещают в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой и добавляют 0,4 г NaOH (0,01 моль), растворенного в 100 мл воды. Реакционную смесь при интенсивном перемешивании доводят до кипения и кипятят 0,5 ч до полного растворения сопо- /жмера в воде, Полученную соль выделяют из раствора путем лиофильной сушки и досушивают в вакууме до постоянном массы при 60°С. Выход 1,23 г (98 мас.%).

Элементный анализ;

Вычислено, %: С 45,4; Н 4,46.

Найдено, %: С 45,8: Н 4,23.

П р и м s р 2. Условия сополимеризации аналогичны условиям, приведенным в примере 1. Получено 1,1 г сополимера (28,6%). Мл 8770.

Элементный анализ:

Вычислено, %: 053,7; Н 6,7.

Найдено, %: С 63,0; Н 6,5,

Условия гидролиза аналогичны условиям, приведенным в примере 1, но вместо NaOH используют КОН. Загружают 1 г сополимера (0,0038 моль) и 0,56 г NaOH (0,01 моль). Получают 1,4 г (96%).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 40,6; Н 3,9.

Найдено, %: С 39,9; Н 3,6.

П р и м е р 3. Условия сополймеризации аналогичны условиям, приведенным в при- мере 1, соотношение мономеров в исходной реакционной смеси равно 1:2 (избыток ма- леинового ангидрида). Гидролиз проводят в водном растворе КОН. Условия гидролиза аналогичны описанным в примере 1. Загру- жают 1 г сополимера (0,0038 моль) и 0,56 г КОН. Получают 1,42 г(97 мае.%). Мп 8500.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 40,6; Н 4,39.

Найдено, %: С 40,1; Н 3,7.

Испытания противовирусной активности солей сополимера циклооктен-4-карбо- новой кислоты с малеиновым ангидридом проводили при экспериментальной инфек- ции, вызванной вирусом клещевого энцефалита, штамм Абсеттаров. Животных

ми.

заражали внутрибрюшинно в дозе 100 ЛДбо на мышь, вызвав при этом гибель 88% контрольных нелеченных животных. Препараты применяли внутрибрюшинно по двукратным (за 24 ч до заражения и спустя 48 ч после него) и многократным (ежедневно в течение 6 дней, начиная примерно за 24 ч до заражения) лечебно-профилактическим схемам.

Результаты, полученные при испытании предлагаемых соединений на противовирусную активность, представлены в таблице.

Формула изобретения Соли сополимера малеиновой кислоты с циклооктен-4-карбоновой кислотой формулы

Т ТСНСгА

XJ L

C/XA

0 OX 0 OX

-o,

XO

ми.

где n 25-27, среднечисленная мол. м. Мп 8500-8770;

X-Na или К, обладающие противовирусными свойства

Изобретение относится к биологически активным высокомолекулярным химическим соединениям, в частности к солям со полимера малеиновой кислоты с циклооктен-4-карбоновой кислотой Q где п 25-27, среднечисленная молекулярная масса Мп 8500-8770, где X Na, К, обладающие противовирусными -свойствами. 1 табл. ш с

Na-соль сополи