Производные 15-фторпростановых кислот,снижающие агрегационную способность тромбоцитов Советский патент 1982 года по МПК A61K31/5575 C07C405/00 

Соединения содержат 13д, или две 5&,. 13Д двойные связи. Данные соединения являются устойчивыми к .действию 15-оксипростагландиндегид геназы. Вместе с тем замена 15 гид роксила на фтор приводит к .усилению антиагрегационного эффекта, сво ственного соответствующему природн му простагландину, и в ряде случае к появлению антиагрегационных свой у простагландинов, необладающих подобной активностью (сравнение простагландина и его 15-фтораналога приведено в таблице). Простагландин Ингибиров ние агрегации, % F ojf метиловый 15-фтор-.15-дезокси метиловый эфир 15-фтор-15-дезокси Е метиловый эфир 5-йод-1 , метиловый эфир 15-фтор-15-дезокеи5-йод-1Антиагнегационное.действие може быть использовано при проведении м дико-биологических исследований, в частности для изучения механизма действия простагландинов. Антиагрегационное действие указанных соединений подтверждается следующими примерами. Пример. Обогащенную тром боцитами плазму крови кролика инку биоовали с простагландинами (метиловьпу эфиром) .и 15-фтор-15-де зоксипростагландином , (метиловы эфиром) в конечной концентрации 10 мкг/мл. Инкубация длилась 10 мин Агрегацию исследовали по методу Бор на с помощью фотоэлектроколориметра ФЭК-56М с графической регистрацией на самопишущем потенциометре КСП4. В контроле агрегация составляла 50 При добавлении к плазме простагландина она составила 45%, а фторированного аналога простагландина 30%. Таким образом, фторирование простагландина Fj.ofB 15 положении привело к возникновению способност соединения снижать агрегацию тромбоцитов . П. р и м е р 2. Обогащенную тром боцитами плазму кролика инкубирова ла с простагландином Е/( и 15-фтор15-дезоксипростагландином Е (метиловым эфиром) в конечной концентрации 10 мкг/мл. Инкубация длилась 10 мин. В контроле агрегационная способность тромбоцитов составляла 50%. Простагландин Е снижал агрегацию до 20%. Фторированный аналог простагландина Е угнетал ее до 16%. Таким образом, фторированный аналог простагландина Е нечувствительный к действию 15-оксипростагландиндегидрогеназы, проявляет антиагрегационное действие, близкое по силе к известному антиагрегату простагландину Е. П р и м е р 3. Обогащенную тромбоцитами плазму крови кролика инкубировали с 5-йод-простагландином Ц (метиловым эфиром) и 15-фтор-15-дезокси-5-йод-простагландином 1 (метилбаым эфиром) в конечной концентрации, 10 мкг/мл. Инкубация длилась 10 мин. В контроле агрегационная способность тромбоцитов составляла 50% 5-йод-простагландин 1 (метиловый эфир) снижал ее до 16%, 15-фтордезокси-Б-йод-простагландин 1 . до 15%. П р и м е р 4. Обогащенную тромбоцитами плазму крови кролика инкубировали с 15-фтор-11-9-эпоксиметано-простагландином Н (метиловым эфиром) в конечной концентрации 10 мкг/мл. При этом отмечали паде- . ние агрегационной способности.тромбоцитов на 70%. В то же время данное соединение при добавлении к обогащенной тромбоцитами плазме и быстром перемешивании вызывало агрегацию тромбоцитов. Сам 11,9-эпоксиметанопростагландин li, Р добавлении к обогащенной тромбоцитами плазме не способен ингибировать агрегацию тромбоцитов в присутствии АДФ, а, напротив, индуцирует спонтанную агрегацию тромбоцитов. Таким образом, фторирование сильного индуктора агрегации приводит к появлению у него антиагрегационных свййств в условиях инкубации с обогащенной тромбоцитами плазмой. Применение производных 15-фторпростановых кислот для снижения агрегационной способности тромбоцитов найдет.применение для изучения физиологических эффектов приро,дных простагландинов.. Формула изобретения Производные 15-фторпр6становых кислот общей формулы

где R СН,, Н ;

R; ОН, О;

R. Br, J, Н;

X О, СН., N,

содержащие бдяу (13А) или две (Зд, 13л) двойные связи, снижающие агрегационную способность тромбоцитов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Me GiH J.C. etae Prostagfiandins Nature 1969, 223, p. 742.