НАТРИЕВЫЕ СОЛИ 5-П-АЛКОКСИФЕНИЛ-5-МЕТИЛГИДАНТОИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1995 года по МПК C07D233/72 A61K31/415 

Изобретение относится к новым химическим соединениям натриевым солям 5-n-алкоксифенил-5-метилгидантоинов общей формулы
RO где R CН₃ (I); C₂H₅ (II); C₃H₇ (III); изо-C₃H₇ (IV); C₄H₉ (V); изо-C₄H₉ (VI), обладающим противосудорожной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известно, что натриевая соль 5,5-дифенилгидантоина (дифенин) является широко используемым противоэпилептическим средством. Однако дифенин предотвращает только тоническую экстензию и почти полностью лишен эффекта при малой форме (petit mal) эпилепсии.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, сочетающих высокую активность по максимальному электрошоку с противосудорожным эффектом в отношении коразола, а также значительной терапевтической и защитной широтой действия.

Поставленная цель достигается натриевыми солями 5-n-алкоксифенил-5-метилгидантоинов, которые синтезированы действием едкого натра на соответствующий 5-n-алкоксифенил-5-метилгидантоин в этиловом спирте.

Идентичность заявляемых соединений доказали данными ИК-спектрометрии и кислотно-основной титрацией.

П р и м е р. К раствору 50 мл абсолютного этилового спирта и 0,72 г (0,018 моль) едкого натра добавляют 4,216 г (0,018 моль) 5-n-этоксифенил-5-метилгидантоина. Смесь оставляют при комнатной температуре на 6 ч. Затем под уменьшенным давлением при 30^оС отгоняют спирт, оставшиеся кристаллы дважды перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают белые кристаллы с т.пл. 306-307^оС, выход 3,91 г (87,0%). Остальные соли получены аналогично, физико-химические данные их приведены в табл. 1.

В ИК-спектрах соединений имеются характерные полосы поглощения в области 1660-1710 см^-1 (C=0), 3340 см^-1 (NH).

Фармакологические исследования заявляемых соединений проводят в сравнении с дифенином, а также заронтином (этоксисукцинимидом). В опытах использовано 425 белых мышей весом 18-22 г. Вещества вводят внутрибрюшинно в водном растворе или во взвеси с метилкарбоксицеллюлозой. Контрольным животным вводят в том же объеме физиологический раствор или эмульгатор.

Изучение противосудорожной активности проводят по устранению тонической экстензии максимального электрошока, антагонизму в отношении клонических коразоловых судорог, никотиновой гипертензии и ареколинового тремора. Миорелаксантный эффект (побочное действие антиконвульсантов) исследует по нарушению координации движений по методике "вращающегося стержня". Определяют также острую суточную токсичность у мышей. Вычисляют эффективные 50%-ные (ЕД₅₀), нейротоксические 50%-ные (ТД₅₀) и летальные 50%-ные (ЛД₅₀) дозы, а также защитные ЗИ (ТД₅₀/ЕД₅₀) и терапевтические ТИ (ЛД₅₀/ЕД₅₀) индексы.

Все заявляемые соединения, введенные за 45 мин до судорожных агентов, не ослабляют никотиновую гипертензию и ареколиновый тремор. Однако испытуемые вещества предупреждают развитие как клонических судорог, вызванных подкожным введением коразола, так и тонической экстензии максимального электрошока. Среди изученных веществ наибольшей активностью обладают соединение VI и V. Так, по антагонизму с коразолом для соединения IV ЕД₅₀ составляет 30 мг/кг, а у соединения V 23 мг/кг. Этот же показатель по максимальному электрошоку равен для соединения IV 23 мг/кг, а для соединения V 34 мг/кг.

В отмеченных условиях эксперимента дифенилгидантоин, хотя и обладает выраженной активностью по максимальному электрошоку (ЕД₅₀ 21 мг/кг), однако по антагонизму с коразолом его действие проявляется в субтоксических дозах (ЕД₅₀ 800 мг/кг).

Заронтин в отличие от дифенина значительно эффективнее последнего, однако уступает заявляемым соединениям, в особенности соединениям IV и V. Кроме того, этот сукцинимид полностью лишен противосудорожного эффекта по максимальному электрошоку (см.табл.2). Следовательно, натриевые соли 5-n-алкоксифенил-5-метилгидантоинов, сохраняя противосудорожные свойства по максимальному электрошоку, приобретает антагонистический эффект в отношении коразола. По этому виду действия заявляемые соединения значительно активнее дифенина и заронтина.

С целью определения безопасности действия производных гидантоинов изучают также их побочные эффекты и острую суточную токсичность. Следует отметить, что заявляемые вещества, так же как дифенин и заронтин, вызывают слабо выраженные явления нарушения координации движения, миорелаксацию и обладают незначительной токсичностью. Однако терапевтические индексы, полученные от отношения ЛД₅₀ к ЕД₅₀ по коразолу и защитные индексы (ТД₅₀/ЕД₅₀ по коразолу) у всех алкоксипроизводных гидантоина выше, чем у дифенина и заронтина. Особенно велики эти значения у соединений IV и V (см.табл.2).

Терапевтические индексы, полученные от отношения ЛД₅₀ к ЕД₅₀ по максимальному электрошоку, также значительны у заявляемых веществ, однако заметно меньше по значению, чем у дифенина (см.табл.2).

Таким образом, изыскание новых антиконвульсантов позволило установить, что натриевые соли 5-n-алкоксифенил-5-метилгидантоинов подобно известному противоэпилептическому препарату дифенину обладают защитным действием по максимальному электрошоку. Однако в противоположность дифенину заявляемые соединения предупреждают также судороги, вызванные коразолом. Среди изученных веществ наибольшая противосудорожная активность присуща соединениям IV и V. По этому эффекту они напоминают заронтин и даже превосходят его по активности.

Отличительной особенностью этих соединений в сравнении с дифенином и заронтином является сочетание антикоразолового действия с противосудорожным эффектом в отношении максимального электрошока. Кроме того, соединения IV и V обладают низкой токсичностью, большой широтой терапевтического действия, а также слабовыраженным побочным эффектом. Терапевтические и защитные индексы заявляемых веществ по коразолу превосходят аналогичные значения для дифенина в 10-12 раз, а для заронтина приблизительно в 4 раза.

Натриевые соли 5-п-алкоксифенил-5-метилгидантоинов общей формулы

где R CH₃, C₂H₅, C₃H₇, изо-C₃H₇, C₄H₉, изо-C₄H₉,
обладающие противосудорожной активностью.