ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННЫЕ ДИФЕНИЛМЕТИЛМОЧЕВИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07C275/30 A61K31/17 

Предлагаются новые химические соединения, конкретно галогенпроизводные дифенилметилмочевины общей формулы
HNHCONH₂ где R o-, М-, n-фтор, хлор, бром, йод.

Галогензамещенные дифенилметилмочевины являются биологически активными соединениями, обладающими противосудорожным действием.

Известные соединения, обладающие биологической активностью, относящиеся к классу производных мочевины L-фенилацетилмочевина (фенурон), по силе противосудорожного действия стоят в одном ряду с применяемыми в клинике препаратами дифенином, гексамидином, а также проявляет положительный лечебный эффект в тех случаях, когда дифенин и другие противосудорожные препараты не эффективны.

Однако фенурон при длительном применении вызывает нежелательное побочное действие (желудочно-кишечные нарушения, расстройства центральной нервной системы) и вследствие этого не нашел применения в клиниках СССР.

С целью получения новых производных мочевины, обладающих ценными свойствами малотоксичного противосудорожного препарата, предлагается не описанные в литературе галогензамещенные дифенилметилмочевины общей формулы
HNHCONH₂ где R o-, m-, n-фтор, бром, йод, хлор,
получают путем взаимодействия водных растворов нитромочевины с галогензамещенным фенилметиламином при нагревании. Все полученные соединения обладают противосудорожной активностью, в 1,5-15 раз превосходящей в этом отношении фенурон по ЕД₅₀ (доза, вызывающая предупреждение тонической экстензии при максимальном электрошоке у 50% животных). Широта терапевтического действия большинства полученных соединений выше, чем у фенурона в 2,5-10 раз. Результаты приведены в таблице.

П р и м е р 1. о-Хлордифенилметилмочевина.

К взвеси 26 г нитромочевины в 420 мл воды прибавляют 48 г о-хлордифенилметиламина, после чего смесь нагревают в течение 1 ч при 70^оС. Выпадает осадок о-хлордифенилметилмочевины, который отфильтровывают и сушат. После одной перекристаллизации из спирта и однократной промывки эфиром продукт имеет т.пл. 155-156^оС, выход 40,4 (70% от теоретического, считая на амин).

Найдено, C 65,18; H 5.34; N 11,04
C₁₄H₁₃ON₂Cl
Вычислено, C 64,61; H 4,99; N 10,75
П р и м е р 2. о-Фтордифенилметилмочевина.

Вещество получают по способу, описанному в примере 1. Из 40 г о-фтордифенилметиламина, 23 г нитромочевины и 400 мл воды получают 34 г (70% от теоретического) чисто о-фтордифенилметилмочевины с т.пл. 153-154^оС.

Найдено, C 69,2; H 5,54; N 11,81
C₁₄H₁₃ON₂F
Вычислено, C 68,85; H 5,32; N 11,47.

Аналогично получают приведенные ниже производные мочевины (приведены температура плавления и элементарный анализ).

м-Хлордифенилметилмочевина (т.пл. 135-137^оС).

Найдено, C 64,48; H 5,26; N 10,86
C₁₄H₁₃ON₂Cl
Вычислено, C 64,61; H 5,0; N 10,76.

n-Хлордифенилметилмочевина (т.пл. 153-154^оС).

Найдено, C 64,61; H 5,02; N 10,53
C₁₄H₁₃ON₂Cl
Вычислено, C 64,61; H 5,00; N 10,76
о-Бромдифенилметилмочевина (т.пл. 165-166^оС).

Найдено, C 56,2; H 4,48; N 8,95.

C₁₄H₁₃ON₂Br
Вычислено, C 55,47; H 4,29; N 9,18.

м-Бромдифенилметилмочевина (т.пл. 133-134^оС).

Найдено, C 55,77; H 4,68; N 9,43
C₁₄H₁₃ONBr
Вычислено, C 55,47; H 4,29; N 9,18
п-Бромдифенилметилмочевина (т.пл. 167-169^оС).

Найдено, C 55,79; H 4,47; N 9,53
C₁₄H₁₃ON₂Br
Вычислено, C 55,47; H 4,29; N 9,18
м-Фтордифенилметилмочевина (т.пл. 136-137^оС).

Найдено, C 69,11; H 5,43; N 11,75
C₁₄H₁₃ON₂F
Вычислено, C 68,85; H 5,32; N 11,47.

п-Фтордифенилметилмочевина (т.пл. 163-164^оС).

Найдено, C 69,26; H 5,11; N 11,6
C₁₄H₁₃ON₂F
Вычислено, C 68,85; H 5,32: N 11,47.

о-Йоддифенилметилмочевина (т.пл. 184-185^оС).

Найдено, C 48,12; H 3,62; N 8,22
C₁₄H₁₃ON₂F
Вычислено, C 47,72; H 3,58 N 7,95.

Галогензамещенные дифенилметилмочевины общей формулы

где R о-, м-, п фтор, хлор, бром, йод,
проявляющие противосудорожную активность.