Способ получения производных индана Советский патент 1982 года по МПК C07C143/74 

Изобретение относится к способу попучения новых соединений, обладающих про- тивовоспапительной активностью. Цепь изобретения - получение производных индана, обладающих противовоспалительной активностью. Поставленная цель достигается способом получения производных индана общей формулы АК-Х СН2 ССН2 где AR - незамещенный или замещенный галогеном, С.-С,, алкилом три фторметилом или пиридинилом фенил; X - атом кислорода или серы; F - незамешенный или замещенный атомами фтора или хлора С, С J -f алкил, основанным на известной реакции конденсации ароматического амина с органической кислотой в среде органического растворителя 1 Т и заключающимся в том, что соединение-общей формулы АИ-Х Щ где АЩ, X имеют указанные значения, , подвергают конденсации с производным, сульфокислоты общей формулы где R имеет указанное значение; галогена, в присутствии основного катализатора. В качестве основного катализатора обычно используют карбонат натрия, натрийгидроокись, бикарбонат калия, карбонат калия, пиридин, лутидин или коллидин. Соединения общей формулы ( 11) получают конденсацией соединения общей формулыгде А R, X имеют указанные значения, с соединением общей формулы где 2 - атом хлора, брома иди иода. Пример 1. А. 12,1 г 5-бром -6-нитроиндана, 0,75 г хлорида меди, 17,3 г карбоната капия и 18,4 г фенопа в 2ОО МП абсолютного пиридина кипятят 3 ч в обратном потоке. Сгущают в вакууме, (остаток взаимодействует с хпороформом) и отсасывают от нерастворенной части. Маточный раствор экстрагируют встряхиванием 3 раза с 1 н. натровым щелоком и 1 н. соляной кислотой. После дистилляции в вакууме получают 11,5 г 6-нитро-6-феноксииндана с т. пл. 163 . Т. пл. 41С (гекоан). Б. Раствор 17,7 г 5-нитро-6-фенокси индана гидрируют в присутствии 15 г ни.келя Ренея 4 ч при давлении 7О атм. Отфильтровывают от катализатора, сгущают в вакууме и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 12,9 г 6-фенокси-5-инданиламина с т. пп. 62С. В. В раствор 7,8 г 6-фенокси-5-инданиламина в 50 мл абсолютного пиридина вводят каплями в течение 10 мин 4 мл метансульфохпорида, после чего пе ремещивают 3 ч при и сгущают в вакууме при температуре окружающей сре ды 16 ч. Остаток поглощают в хпороформе, экстрагируют 3 раза с 1 н. сопяной кислотой и сгущают ввакууме. Затем проводят перекристаллизацию ид водного этанола и получают 9,5 г N-(6-фенокси-5-инданил)-метансульфамида с т. пл. . Выход продукта составляе 72% от теоретического. Пример 2. Процесс ведут анало гично примеру 1, исходя из 5-бром-6нитроиндана и 4-хлорфенола. При этом получают A.5-(4-Хлорфенокси)-6-нитроинДан с т. кип. 165-168 С. Т. пл. (гек сан); Б. 6-(4-Хлорфенокси)-5-инданиламин с т. пл. B.(4-Хлорфенокси)-5-инданип метансульфамид с т. пл. . Пример 3. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6 нитроиндана и h-крезопа, получают А. 5-Нитро-6-(4-толилокси)-индан с т. кип. 168-173 С, Т. пл. (гексан); Б, 6-(4-Толипокси)-5-инданипамин (маепо); В. N-Сб-(4-То11Ипокси)-5-инданип метансупьфамйд с т. пл. . Выход 68% от теоретического. Пример 4. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 4-фторфенола, получают A.5-(4-Фторфенокси)-6-нитроинДана с т.кин, и т. пл. (гексан) Б. 6-(4-Фторфенокси)--5-инданиламин с т. пя. B.(4-Фторфенокси)-5-инданил -метансульфамид с т. пп. . Выход 77% от теоретического. Пример 5. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроинДана и З-трифторметипфенопа, получают А. 5-Нитро-5-(3-трифтормети 1фенокси)-индан с т.кип. 155-163 С и т. пп. (гексан); Б. 6-(3-Трифтормети11фенокси)-5-инданиламин (масло); В. (3-Трифторметипфенокси)-5-инданип -метансульфамид с т. пп. . Выход 39% от теоретического, Пример 6. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 2-хлорфенола, получают А. 5-(2-Хлорфенокси)-6- нитроиндан с т. кип. 17 5-17 8 С; Б, 6-(2 Хлорфенокси)-5-инданипамин (масло)} В. М-Сб-(2-ХлорфенЬкси)-5-инданипДметансульфамид с т, пп. 12ОС. Выход 56% от теоретического. Пример 7.Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 3хлор)фенола, получают A.5-(3-Хлорфенокси)-6-нитроиндан 176-182 с т. кип. 176-Г82 С; Б. 6-(3-Хпорфенокси)-5-инданиламин (3-Хлорфе (масло); B..-(3-Xлopфeнoкcи)-5-индaнилJметансупьфамид с т. пл. 109-111 С. Выход 55% от теоретического. Пример 9. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 2фторфенола, получают А. 5-(2-Фторфенокси)-6-нитроиндан с т. кип. 155-165 С и т. пл. 47°Cj Б. 6-(2-4 торфенокси)-5-инданиламин (масло); В. N-C6-(2-Фтopфeнoкcи)-5-индaнил мeтaнcyпьфaмид с т. пл. 78 С. Выход 4О% от теоретического Пример 9. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 2-хлор-4-фторфенола, получают A,5-(2-Хпор-4-фторфенокси)-6-нитроиндан (маспо); Б. 6-(2-Хпор-4-фторфенокси)-5-инданиламин с т. пп. 63 С; B.N -С6-(2-Хлор-4-фторфенокси)-5 инданилЗ-метансупьфамид с т. пп. 9О С Выход 68% от теоретического. Пример 10. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 3,4-дихпорфенола, получают А. 5-(3,4-Дихлорфенокси)-6-ш1троин дан по силикагепьколо1усовой очистке (си стема: тетрахлорметан/этиповый эфир ук суснрй кислоты 30/1) в виде масла; Б. 6-(3,4-Дихлорфенокси)-5-инданил амин с т. пл. В. М-{б-(3,4-Дихлорфенокси) нил}-метансупьфамид с т.пл. 135 С. Вы ход 73% от теоретического. Пример 11. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 4-бромфенола, получают А. 5-(4-Бромф окси)-6-нитроиндан с т. кип. 183-185°С;. В. 6-(4т-Бромфенокси)-5-инданиламин с т. пл. В. N (4-Вромфенокси )-5-индани л метансульфамид с .т. пл. 118® С. Выход 58% от теоретического. Пример 12. Аналогично примеру 1, исходя , из 5-бром-6-нитроиндана и 2,4-дихлорфенола, получают А. 5-(2,4-Дихлорфенокси)-6-нитроин дан, очистка с помощью силикагельной колонны (система: тетрахлорметан/этило вый эфир уксусной кислоты 30/1) в виде масла; Б. 6-(2,4-Дихпорфеноксй)--5-инданил амин (масло). В. N -Сб-(2,4-Дихлорфенокси)-5-инданил -метансульфамид с т. пл. . Выход 64% от теоретического. .Пример 13. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и о-крезопа, получают А, 5-Нитро-6-(2-толилокси)-индан с т. кип. 1бб°С; Б, 6-(2-Толияокси)-5-ниданиламин (масло); В. к -Сб-(2-Толилокси)-5-инданил метансульфамид с т. пл. . Выход 74% от теоретического Пример 14. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 3-фторфено5 а, получают А, 5-(3-Фторфенокси)-6-нитроинДан с т. кип. 155-163 С;, Б, 6-(З-Фторфенокси)-5-инданиламин ,с т. пл. 49 G; В. N (3-Фторфенокси)-5-инДанип метаксупьфамид с т. пп. . Выход 69% от теоретического. Пример 15. А. 14,6 г 5-бром-6-нитроиндана, 1,2 г хлорида меди ( I ), 12,4 г тиофенопа и 8,4 г карбоната калия кипятят Б 15О мл абсолютного пиридина 3 ч под азотом при рюкфлюсе, hoc- пе чего сгущают в вакууме и перерабатывают осадок описанным в примере 10А способом, проводят перекристаллизацию из этилового эфира уксусной кислоты и получают 8,1 г 5-фенилтио-6-нитроинда- на с т. пл. 112с. В. В раствор , г 5-фенилтио-6-нитроиндана в16О мл этанола и 6,6 мл гидрата гидразина вносят при температуре кипения 5 г никеля Ренея и кипятят 75 мин при рюкфлюсе, после чего отфильтровывают KaTanHaatop, сгущают до кристалпизации и получают 7,1 г 6-фенилтио5-инданиламина с т. пл. 8СЯС, В, Полученный продукт перерабатывают аналогично примеру 10В, в Ы-(6-фенилтио-5-инданил)-метансупьфамид с т.пл. 115,5 С. Выход 43% от теоретического. Пример 16. Аналогично примеру 15, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 4-трет.-бутилбензоптиопа, получают А. 5-(4-трет.-Вутилфениптио)-6-нит- роиндан с т. пл. 94С;. Б. 6-(4-трет.-Бутилфенилтио)-5-ин- даниламин с т. пл. 92 С; В. N-Гб-(4-трет.-Вутилфениптио), . rt -инданип -метансульфамид с т. пл. 116 С. Выход 84% от теоретического. Пример 17. Аналогично приме ру 15, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 4-фторбензолмеркаптана, получают A.5т(4-Фторфенилтио)-6-нитроиндан с т. пл. 1О6 С; B.6-(4-ФторфеНилтио)-5-инданиламин с т. пл. В. ,(4-Фторфенилтио)-5-индинил -метилсульфамид с т. пл. 139 С. , Выход 81% бт теоретического. Пример 18. А. 2,4 г 5-бром-6-нитроиндана, 2,25 г калий-трет.-бутилата и 2,9 г тиохлорбензола 3 ч нагревают под азотом добО С в ЗО мл абсолютного димётилформамида, сгущают в вакууме, приводят во взаимодействие с этиловым эфиром уксусной кислоты и трижды проводят экстракцию путем встряхивания с 2 н. натриевым щелоком. Еще раз сгущают и очищают с помощью силикагельной колонны (система: тетрахлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты 25/1) и кристаллизуют из этанола. TiaКИМ образом получают 1,2 г 5-(4-хпорфениптио)-6-нитронндана с г, пи, . Б. Аналогично примеру 15Б получают 6-(4-хлорфениптио)-5-инданипамин с т. пп. , В. Аналогично примеру 1В получают -Сб-(4-хлорфенилтио)-5-инданип -метансупьфамид с г. пл. . Выход 45% от теоретического. Пример 19, А, 4,8 г 5-бром-б-нитроиндана, 4,5 г калий-трет,-бути пата и 4,4 г 2-пиридинтиола нагревают 3 ч в 5О мл абсолютного диметилформамида под азотом до температуры ВО С, сгущают в вакууме, приводят во взаимодействие с этиловым эфиром уксус ной кислоты и проводят четыре раза экстракцию с водой путем встряхивания. | Фазу (этиловый эфир уксусной кислоты) сгущают и после этого очищают с помощью силикагельной колонны (система; циклогексан/этиловый эфир уксусной киспоты 4/1). После кристаллизации попу. чают на этанола 3,3 г 5-нитро-6-(2-пи ридилтйо)-индана с т, пл. 74с. Б, Аналогично примеру 15Б получают 6-(2-пиридилтио)-5-инданиламин с т.пл. 12бс. В, Аналогично призеру 1В получают (2-пиридилтио)-5-инданил }-ме таксульфамид с т. пл. , Выход 72% от теоретического. Пример 20. А. 7,2 г 5-бром-6-нитроиндана и 3,9 г 4-пиридинтиола нагревают 7 ч под азотом в 12О мл диметилсульфооксида с 3,6 г гидрокарбо .натом натрия до 50 С, сгущают, затем растворяют в смеси хло):рфйрм-вода и трижды экстрагируют встряхиванием с во дой, после чего сгущают и очищают с помощью силикагельной колонны (систем циклогексан/уксусный эфир 1/1). После кристаллизации из этанола получают 2 г 5-(4-пиридилтио)-6-нитроиндан с т. пл. . Б. Аналогично примеру 1Б, получают 6-(4-пиридилтио)-5-инданиламин с т.пл. 140 С. В. Аналогично примеру 1В. по луча ют (4-пиридилтио)-5-инданил -к етан сульфамид с т. пл. 156°С. Выгдад 59% от теоретического. Пример 21. Аналогично примеру 1, исходя из 5-бром-6-нитроиндана и 3-хлорпиридина, получают А. 6-(3-Пиридилокси)-5-нитрс«ндан в виде масла; Б. 6-(3-Пиридиг1окси)-5-инданиламин с т. пп. В. |Ц Сб-(3-Пиридилокси)-5-инданил7метансупьфамид с т. пл. 12бС. , Пример 22. 1,1 г 6-фенокси-5инданиламина растворяют в 15 мп абсолютного пиридина и приводят во взаимодействие при в течение 10 мин с 1,6 ма ангидрида трифторметана сульфокислоты в 5 мл абсолютного бензола, перемешивают 3 ч при и 16 ч при температуре окружающей среды в вакууме, соединяют с хлороформом и экстрагируют встряхиванием три раза с 1 н, соляной кислотой, после чего сгущают хпороформовую фазу в вакууме, очищают в силикагельной колонне и проводят перекристаллизацию из гексана. Таким образом получают 0,74 г Ы-(б-фенокси-5-инданил)-трифторметансульфамида с т.пл., . Пример 23. Аналогично примеру 22 получают из 6-фенилтио-5-инданиламина N -(б-фенилтио-5-инДанил -три фторметансульфамид с т. пл. 67 С „ 41 р и м е р 24. Аналогично примеру 22 получают из 6-(4-фторфенокси)-5инданиламина N (4-фторфенокси)-5-инданилЗ-трифторметансульфамид с т.пл. . Пример 25. Аналогично примеру 22 получают из 4-хлорфенокси-5-инданиламина Ц -Сб-(4-хлорфенокси)-5-инданил -трифторметансу льфамид ст. пл. . Пример 26, Аналогично примеру 22 получают из 6-фенокси-5-инданипамина с ангидридом хлорметана сульфокислоты /Ы-(6-фенокси-5-инданил)-хлор- метансу льфамид с т, пл. 73 С. Пример 27. Аналогично примеру 22 получают из 6-фенокси-5-инданйпамина с ангидридом этансульфокислоты Н-(6-фенокси-5-инданил)-этансульф гамид с т. пл. 89 С. Противовоспалительную активность соединений общей формулы ( t) определяют р помощью известного теста, Acjjuvan ArUiriiis, который проводят след гдащим образом. Для теста берут крыс обоих полов рода Левис весом от 110 до 190 г. Животные получают питьеву ю воду и прессованный корм Алтромин-dd-tibi-tuw. Для каждой группы берут Ю крыс. В качестве раздражающего средства применяют M cobocfctr 1) icum фи рмы /1ифко, Детройт, Суспензию 0,5 мл Mycobqcten CUW bulvK tuwi в жидком парафине (DAB 7) .подкожно вводят в правую заднюю лапу. 996 Испытываемые вещества вводят орально в течение 4 дней, начиная с 14-го дня опыта. Вещества дают в виде светлого водного раствора ига в виде суспензии кристаппиков, добавпяя Мурм 53 (85 мг %) в изотоническом растворе хпо.ристого натрия. Крыс делят на различные группы, максимально придерживаясь соблюдения одинакового веса животных в каждой группе, Поспе ппетизмографического измере1ния объема правой задней папы в нее подкожно вводят 0,1 мг AdJUvans.Замер правых задних пап проводят начиная 14-го дня теста до его заверщения. Определяют увеличение задних лап, достигаемое с помощью заданных доз Длительность теста 3 недели. Частым осложнением при терапии нестероидными средствами, сдерживающими развитие воспалительных процессов, является ульаерация жепудка. Это побочное действие может бы- подтверждено в опытах над животными, причем определяют при заданной дозе число наблюдаемых порежений и их общую площадь.йЫс.Ов -тест проводят следующим об210Для проведения теста берут крыс Вистара мужского пола. Животнь1е имеют вес 13О tlO г. За 16 ч до начала теста животных лишают корма и они получают adtibituvxтолько воду. На дозу используют 5 животных. Вещества используют один раз орально paci воренными в хлористом натрии в форме суспензии кристаллов при добавлении 85 мг-% 53. Через 3ч после использования соединения вводят внутривенно 1 мл 4%-ного раствора красителя дифенил чистый синий и умерщвляют животное. Затем делают резекцию желудка и определяют под микроскопом Число и общую площадь поргокения эпителия и изъязвления, ясно видимые ; благодаря накапливанию 1фасителя. Таблица содержит полученные в этих тестах результаты использования предлагаемых соединений при сопоставлении их с ранее Известным индометазином. Полученные результаты свидетельствуют jo превосходстве соединений формулы С ), причем в осоёеИности преимущества в отношении их диссоциации между противопоставите льном и ульцерогенным деист

Индометазин

N-(6-4)енокси-5-и ндани л)-ме тансульфамид

М-(б-Феиокси)трифторме тансу льфамид

N -1б-{4-Фторфенокси )-5-инДани л метансульфамид

ц-.б-{4-Хлорфенокси )-5-индани лДметансульфамид ,

М -Сб-(4-Хлор-2-мети лфенокси )-5-и ндани л -метансульфамид

.6,3

9,6

70

8

2ОО

74

0,2

0,4

0,2

0,4

20О

81

0,1

0,2

2ОО

76

0,7

2ОО

86

0,1

0.2

2ОО

57

11

12

965352 : Продолжение таблицы