Способ получения эпоксиандростанов Советский патент 1979 года по МПК C07J1/00 A61K31/568 

1

Изобретение относится к способу по- пучения не описанных в литературе эпоксиандростанов общей формулы

андростанов заключается в том, что соединение формулы

О

.0

М)

где X - галоид; Z - гидроксил; Z хлор, или Z и Zg вместе -оС-эпоксигруппа, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения эпоксидов при взаимодействии олефина с органической надкислотой l.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения эпокси(И)

iO

по/шергают взаимодействюо с гид1рази-. ном при нагревании, полученный гидразон формулы

151т2

(Ж)

20 подвергают взаимодействию с N -гало- идсукнинимидом при (-30) - (+20) С, полученное соединение обшей формулы где X имеет вышеуказанное значение, обрабатывают алкансульфохлоридом в присутствии органического основания и полученную смесь соединений общей формулы V и V I jf f (1 где X - как указано выше, непосредственно или после превращения соединения формулы V путем обработки основанием в соединение формулы VI или после превращения соединенияформулы Vf путем обработки соляной кислотой в соеди нение формулы V подвергают вза им о дей СТВ100 с органической надкиолотой с последующим выделением целевого продук та известными приемами. Взаимодействие соединения формулы с гидразитюм предпочтительно осуществляют при температуре кипения реакционной смеси, а взаимодействие гид- разоча формулы 1(1 с Ы- алоидсукцннимидом - при (-15) - (+5)°С. Соединение формулы V обычно превращают в соединение формулы VI путем обработки соляной кислотой в эфире, а соединение формулы VI в соединение фо мулы V путем обработки спиртовым раствором щелочи. Гвдразон формулы. Ill получают в низ шем алифат1гческом спирте в присутстви Т|-)етичного основания, например триэтил амина. 6 Реакцию гидразона формулы 1М проводят в инертном растворителе, например пирид1ше. Реакционную смесь перемещивают до прекращения выделения азота, затем выливают в водный раствор пере- , считанного на органическое основание количества нё(экисляюще и кислоты. Водную фазу, которая кроме промежуточного продукта формулы W содержит бис-стероидное соединение азинового типа, экстрагируют несмещ1тающимся с водой органическим растворителем (галоиДуглеводород или эфир) и органическую фазу упаривают дос5оса. Остаток растирают с непопярным растворителем, предпочтительно гексаном, фильтруют и фютьтрат упаривают., досуха. Остающееся сырое соединение формулы V для очистки растирают со с лесью этанола и auerotia. Соединение формулы IV обрабатывают алкансульфохлорийом в третичном амине, например пиридине, или в смеси третичного амина, например триэтиламина, и галоидуглеводорода, например хлороформа. Реакцию проводят при (-10)-(+5) С, предпочтительно при 2О-30 С. Эпоксидирование соединений формулы V и VI проводят в инертном растворителе, например - хлороформе или .бензо- ле, при (-5) - , лучще при 10 20° С. Чаще всего используют надбензоиную и м-«лорнад бензо иную кислоту. Пример 1.50Г (0,164 моль) 5 ot,6 } -диокси-17-оксоандрост-2-€на растворяют в смеси 55О мл этанола и 93 мл триэтипамина, добавляют 163мл (3,28 моль) 98%--ного гидразин-гидрата, ктятят, 2 ч, отгоняют этанол, остаток растирают с 300 мл охлажденного до О С эфира, отфильтровывают осадок и . промывают эфиром, а затем водой до удаления следов триэтиламина. Продукт сущат в вакууме над пятиокисью фосфора и перекрметаллизовывают из метанола, получая 50 г (95%) 5d,6 (}-диоксиандрост-2-ен-. 17-гидразона, т.пл. 23О СоС + 44,1° (с 1, хлороформ). Вычислено, %: С 72,О; Н 9,43; N 8,80. ,02 Найдено, %: С 71,8; Н 9,18t N 9,ОО. Исходный 5оС,6р( диoкcн-17-oкcoaндpocт-2-eн получают следующим образом. 250 г (0,87 моль) З/Ь-окси-17-оксоандрост-5-ена растворяют в 2500 мл ,56 хлороформа, добавл$пот 198 г (1,01 мол 88%-ной м-хпорнадбензойной кислоты, перемешивают 1 ч при 30°С, добавляют раствор 75 г едкого натра в 5 л воды и перемешивают некоторое время. Хлоро формную фазу промывают до рН 7 раствором едкого натрм, а затем водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. Получают смесь 3 |Ь- кcи-5 ot ,6 |Ь -эпокси-17-юксоакдростана и 3 |Ъ-юкси-5 fb,6 р -эпокси-17-оксоандростана,которую растирают с 10-кратным количеством эфира, фильтруют и выделяют 234 г (90%) смеси изомеров, т.пл. 197-200 с. Вычислено, %: С 75,0; Н 9,22. ХО Э jfcHo, %: С 74,70; Н 8,88. 275 г (0,908 моль) смеси изомеров растворяют в 2150 мл диоксана, при 20-ЗО С в течение 20 МШ1 добавляют 725 мл 10%-ной перхлорной кислоты, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, выливают в 7 л ледяного 2О%ного раствора едкого натра, фильтруют, промывают осадок 50О мл воды, фильтрат насыщают хлористым натрием и выдерживают 12 ч при 0-5°С. Осадок отфильтровывают, присоединяют к основному количеству, сушат, растирают о 1О-кратным количеством эфира и получают 263 г (95%) 3Ii,5cA,6 р -триокси-17-оксоандростана, т.пл. 304-ЗО6 с. Вычислено, %: С 70,80; Н 9,35. .. Найдено, %: С 7О,71; Н 9,08. 100 г (0,31 моль) синтезированного триоксипроизводного растворяют в 1000мл безводного пиридина, добавляют 89г (0,466 моль) п -толуопсульфохлори выдерживают 48 ч при , выливаю в 10 л ледяной воды, отфильтровывают осадок, промывают его 3-4%-ной соляно кислотой, а затем водой и сушат в ваку уме при 40 С над пятиокисьло фосфора. Продукт можно очистить перемешиванием с 10-кратным количеством эфира. Получают 138 г,(93%) Зр-п-толуолсульфонилокси-5ct,6 -аиокси-17-оксоандростана, ч.пл. 154-15бС; Cot3 0° (с S. 1, хлороформ). Вычислено, %: С 65,4О; Н 7,55; 5 6,70. СзбНзбО б. Найдено, %: С 65,41; Н 7,49; S 6,50. 70 г (0,147 моль) 3 (J-п-толуолсул фонилокси-5 di.G р -диокси-17-оксоандро 6 стана растворяют в 35О мл колл1щина и нагревают 1,5 ч при перемешивании в атмосферю азота на масляной бане при , отгоняют коллидин, остаток растирают с 4ОО мл воды, отф1шьтровывают и промьпзают 10%-ной соляной Кислотой и водой. Продукт сушат в вакууме при 40С над пятиокисью фосфора, при необходимости очишают перемешиванием с 5-кратным количеством эфира и получаю; 45 г (90%) 5ot.,G 1Ь-диокси-17-оксоандрост-2-ена, т.пл. 183-18бС; tdi2-Q- +81° (с - 1, хлороформ). Вычислено, %: С 75,ОО; Н 9,22. HggOj . Найдено, %: С 75,lOj П 9,07. 290 г (0,91 моль) 5сХ-,6| -диоксиандрост-2-ен-17-гидразона обрабатывают 186 г (1,23 моль) N-бромсукцинимида, перемешивают с 40-кратным коли- . чеством эфира, фильтруют,фильтрат упаривают и маслянистый остаток перемешивают с 250 мл гексана, кристаллический продукт отфильтровывают, и сушат и получают 130 г (38%) 5о(.,6р -аиокси-17-бромандроста-.2,16-диена, т.пл. 170-175°С; CctJp +25,1° (с - 1, хлороформ). Вычислено, %: С 62,2О; Н 7,35; Вг 21,8. . Найдено, %: С 62,О; Н 7,12; Bh 21,6. 95 г (0,258 моль) 5с,6 |Ь-диoкcи-17-бpoмaндpocтa-2,16-диeнa растворяют в 950 мл безводного пиридина при перемешивании и комнатной температуре добавляют 21 мл (0,276 моль) хлорида метансульфокислоты, выдерживают .16 ч, при интенсивном размешивании выливают в 9 л ледяной воды и экстрагируют осадок 1500 мл дихлорметана. Экстракт отмывают от пиридина 10%-ным водным раствором соляной кислоты, затем водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток, состояший из смеси 5 о(/-окси-6 fi -хлор-17-бромандроста-2,16-дис га и 5оС«б -эпoкcи-17-бpoмaндpocтa-2,16-диена, растворяют в эфире, подкисляют эфирным раствором соляной кислоту до рН 2-3 и полученный 5 А-окси-6 ;9-хпо} -17-бромандроста-2,16дисл перемешивают с 10 кратным количеством при комнатной температуре. Выход 79 г (79%), г.пл. 125126 C;Cclj|, +3,8 (с - 1, хлороформ). Вычислено, %: С 59,10; Н 6,73; ВГ 20,62;Се 9Д7. С И г ВгСЕО. Найдено, %: С 58,9; Н 6,51; Bf 20,37; се 8,07. 42 г (0,109 моль) Sod-ofecH-e Ь -оспор 17-бромандроста-2,16-диена раст воряют в 360 мл хлороформа, добавляют раствор надбензойной кислоты (0,332 моль) в хлороформе, выдер живают 16 ч при комнатной температуре, при промывают до рН 7 10% н1Шв8ш1ШЙ раст 1:)г1 Ш1ёЯ1№о 1йЙт 11 водой, хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат у1паривают досуха. Остаток перекристаллизоБЬюают. из ацетошггрила л получают 43 г (94%) 20-,,16о1,17оС-диэпокси-5 с6-окси-6 Р) хлор-17-бромандростана, т.пл. 150-152 С;1оСЛ +19,5° (с S 1, хлороформ). Вычислено, %: С 54,60; Н 6,22; Bf 19,10; се 8,50, . .Brceo. Найдено, %: С 54,41; Н 6,00; Вг 18,79; се 8,30. Пример 2. 95 г (0,258 моль) 5сС,6 р) -диокси-17-бромандроста-2,1-6-диена растворяют в 950 мл безводного пиридина, при перемешивании и комнатной температуре добавляют 21 мл (0,276 моль) хлорида метансульфокислоты, выдерживают 16 ч, при интенсивном перемешивании вьшивают в 9 л ледяной воды и экстрагируют осадок дихло метаном. Экстракт отмывают 1О%-ным водным раствором соляной кислоты от , промьгоают водой до нейтралЕ ной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток состоящий из смеси 5о6-окси-6р-iXдop-17-бpoмaндpocтa-2,16 диена и 5aL,6cL-эпокси-17-бромандроста-2,16-д иена, растворяют в 1500 мл этанола и добавляют 19 г едкого натра в воде 12%-но- го водного раствора. Смесь кипятят 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют уксусной кислотой до рН 7. Растворитель отгоняют, остаток растирают с водой, отфипьтровьтают, пр мывают водой Н в вакууме сушат над пя тиокисью фосфора. После перекристаллизации из адетонитрила получают 5о6,6оО -эпо кси-17-бромандроста-2,16-диен, ьыход 89%, т.пл. 146-147 С;ГсСЛ -18,5 (с 1, хлороформ). Вычислено, %: С 65,40; Н 7,16; Вг 22,80. . Найдено, %: С 65,20; Н 6,98; Вг 22,57. 19 г (0,056 моль) 5о(.,6аС-апокси-17-бромандроста-2,16-диена растворяют в 125 мл хлороформа, добавляют 460 мл (о,168 моль) 5%-ного раствора надбензойной кислоты, выдержтшают 16 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0-5 С, промывают водным раствором едкого натра, а затем водой до нейтральной реакции. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают с 10-кратным количеством эфира, отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 2О г (94%) 2с6,ЗсС: ScLGoii 16о(..17о6-триэпокси-17-бромандро стена, т.пл. 206-209 0; ГоСД 33,3° (с 1, хлороформ). Вычислено, %: С 59,60; Н 6,60; Вг 20,94. C qH jBrOjНайдено, %: С 59,68; Н 6,91; Вг 2О,7. Формула изобретения 1, Способ получения эпоксиандростанов общей формулы I 12 Zi где X - галоид; 2 гидрокскп и Z2хлор, ГО1И 2 и Х„ вместе «-сС-эпоксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию с пшразтюм при 1ПГр ПШПИИ, ПОЛ ЬЭННЫЙ Г1Ш1)аЗОН формулы подвергают взаимодействию с W-га идсукцинимшом при (-30) - полученное соединение общей формулы MV где X имеет вышеуказанное значени вб$)абатывак)т алкансульфохлоридом в присутствии органического основания полусенную смесь соединений обшей мулы , где X - как указано выше, непосредственно или после превращения соединения формулы V путем обработки основанием в соединение формулы VI или преврашения соединения формулы VI путем обработки соляной кислотой в соедшгение формул(1 V подвергают взаимодействию с органической надкиопотой с последующим выделением целевого продукта. 2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что взаимодействие соединения формулы И с гидразином осурдествляют при температуре кинента реакционной смеси. 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что взаимодействие гидразона формулы Ш с N-галоидсукцшшмидом проводят при (-15) - (+5) С. 4.Способ по п. 1, отличающ и Я с я тем, что соединение формулы М превращают в соединение формулы V путем обработки соляной кислотой в эфире, а соединение формулы VI в соединение формулы V путем обработки спиртовым раствором щелочи. Источники иш}юрмации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 262.